172961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homo-szteroidok előállítására
19 172961 20 nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és híg konyhasó-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároliuk. A nyers 3,3-etiléndioxi-ll-oxo-l 7aa-propioniloxi-D-homo-androszt-5-én-17a/3-karbonsav-metilésztert 25 ml tetrahidrofuránban és 12,5 ml metanolban oldjuk, 600 mg nátriumbórhidrid és 3 ml víz elegyével elegyítjük és 20 C°-on 8 órán át keverjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot híg nátriumidorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A nyers 3,3-etiléndioxi-l 1/Miidroxi-17aa-propioniloxi-D-homo-androszt-5-én-l 7a/3-karbonsav-metilésztert és 50 mg p-toluolszulfonsavat 15 ml acetonban 16 órán át 20 C°-on keverünk. A reakcióelegyet híg nátriumhidrogénkarbonát-oldatba öntjük és metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos extraktumot híg nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. A kapott 210 mg 110-hidroxi-3-oxo-17aa-propioniloxi-D-homo-androszt-4-én-l 7a0-karbonsav-metilészter 150-151 C°-on olvad (aceton-hexán-elegyből). UV: e24i= 16,150, [a]D=+41° (c = 0 ,1%, dioxánban). 15. példa 200 ml 17aa-acetoxi-l l/l-hidroxi-3-oxo-D-honio-androszta-1,4-dién-l 7a/3-karbonsa /-metilésztert és 200 mg trisz-(trifenilfoszfin)-ródium(I)kloridot hidrogén-atmoszférában 4 ml benzol és 4 ml alkohol elegyében oldunk és egy éjjelen át 20 C°-on hidrogénezünk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 60 mg 17aa-acetoxi-ll/3-hidroxi-3-oxo-D-homo-androszt-4-én-17a/3-karbonsav-metilésztert kapunk. Op.: 235-237 C° (éterből), UV: 6242= 15,750, [a]D= +49° (c = 0,1%, dioxánban). 16. példa 230 mg 17aa-acetoxi-l l/3-hidroxi-ó-metilén-3-oxo-D-hom o -an dr oszt-4-én-17a/3-karbonsav-metilésztert és 80 mg l,4-diazobiciklo[2,2,2]oktánt 17 ml metoxietanolban oldunk, 30 mg 5%-os palládium-szén-katalizátort adunk hozzá és hidrogén-atmoszférában a hidrogénfelvétel abbamaradásáig rázatjuk. A katalizátort argonatmoszférában leszűrjük és a szűrletet 1,3 ml 25%-os sósavval elegyítjük. Az elegyet 1 óra múlva vízbe öntjük, metilénldouddal extraháljuk, nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és nátriumklorid-oldattal semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Kovasavgélen történő kromatografálás után 80 mg 17aa-acetoxi-l l(3-hidroxi-6a-metil-3-oxo-D-homo-andr oszt-4-én-17a/3-karbonsav-metilésztert kapunk. UV: e242= 15,000. A kiindulási anyagot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,0 g 17aa-acetoxi-l lß-hidroxi-3-oxo-D-homo-an droszt-4-én-l 7a0-karbonsav-metilésztert 20 ml metanolban oldunk és 1,5 ml pirrolidin hozzáadása után nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kapott oldatot egy éjjelen át —10C°-on tartjuk. A kristályos csapadékot szűrjük és vákuumban szobahőmérsékleten szárítjuk. A kapott termék 2,0 g 17aa-acetoxi-ll/3- -hidroxi-3-pirrolidino-D-homo-androszta-3,5-dién-17a0-karbonsav-metilészter. UV: e27 8= 19,500. 2,0 g 17aa-acetoxi-l 10-hidroxi-3-pirrolidino-D-homo-androszta-3,5-dién-17a0-karbonsav-metilésztert 11 ml benzol, 50 ml metanol és 4 ml 35%-os formaldehid-oldat elegyével 45 percen át szobahőmérsékleten keverünk. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után kapott nyersterméket szilikagélen 9 : 1 arányú metilénklorid-aceton-eleggyel kromatografáljuk. 1,1 g tiszta 17aa-acetoxi-l l/3-hidroxi-6a0-hidroximetil-3-oxo- D -h o m o - a n dr oszt-4-én-17a0-karbonsav-metilésztert kapunk. 1,0 g fenti terméket 50 ml dioxánban oldunk és 1 ml vízzel és 1 ml tömény sósavval 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel és a nyerstermék kromatografálása után 17aa-acetoxi-l 10- -h i dr oxi-6- metilén- 3-oxo-D-homo-androszt-4-én-1 7a/3- -karbonsav-metilésztert kapunk. UV: e2«i = 11,200. 17. példa 1,0 g 1 7aa-acetoxi-30,l lj3-dihidroxi-D-homo-androszt-5-én-l 7a/3-karbonsav-metilészter és 50 ml aceton oldatát 0 C -ra hűtjük, majd keverés és hűtés közben 1,8 ml Jones-reagenssel 5 perc alatt elegyítjük. A reakcióelegyet további 10 percen át 0 C°-on keverjük, 1 ml izopropilalkohollal elegyítjük, 15 percen át 0C°-on keveijük, 5 ml 4n sósavval elegyítjük, újabb 30 percen át keveijük, majd szokásos módon feldolgozzuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk. 0,5 g tiszta 17 aa-acetoxi-3,1 l-dioxo-D-homo-androszt-4-én-l 7a/3- -karbonsav-metilésztert kapunk. UV: e24o = 16,000 A 21-22. példákban hatóanyagként (I) általános képletű szteroidot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. 18. példa 600 mg 17a-acetoxi-l lß-hidroxi-3-oxo-D-homo-androszta-l,4-dién-17a/3-karbonsav, 600 mg nátriumhidrogénkarbonát, 1,2 ml brómecetsavetüészter és 6 ml N,N-dimetil-acetamid elegyét 20 C°-on keverjük. A reakcióelegyhez 6 óra alatt további 600 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 1,2 ml brómecetsavetilésztert adunk és 15 órán át keverjük. A reakcióelegyet éterbe öntjük, az éteres oldatot hideg 2 n sósavval, vízzel és telített nátriumklorid•oldattal mossuk, szárítjuk és vákuumban be pároljuk. Aceton-hexán-éter-elegyből történő kristályosítás után 520 mg 17a-acetoxi-l l|3-hidroxi-3-oxo-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
