172961. lajstromszámú szabadalom • Eljárás D-homo-szteroidok előállítására
7 172961 8 szénhidrogéneket pl. benzolt) alkalmazhatunk. Eljárhatunk oly módon is, hogy egy (XI) általános képletű 17aa-hidroxi-l 7aß-karbonsav-D-homo-szteroidot megfelelő karbonsavanhidriddel történő reagáltatással előbb vegyes anhidriddé alakítunk, melye* azután savas vagy bázikus kezelésnek vetünk alá (pl. vizes ecetsavval vagy vizes piridinnel) és így a (XI) általános képletű kiindulási anyag kívánt 17aa-aciloxi-származékát kapjuk. Eljárásunk j) változata szerint a —COOR20 csoport funkcionális átalakítása a karboxil-csoport észterezése, egy észterezett karboxil-csoport átészterezése vagy az R20 csoportban levő hidroxil-csoport észterezése lehet. Ezeket a reakciókat öimagában ismert módon végezhetjük el. Az észterezést pl. a szabad sav és eey diazoalkán (pl. diazometán éterben) vagy 0-alkil-N,N’-diciklohexil-karbamid aprotikus oldószerben végrehajtott reagáltatásával végezhetjük el. Más módszer szerint a sav egy sóját (pl. alkálifémsóját) alkilhalogeniddel vagy -szulfáttal (pl. metil- vagy etiljodiddal vagy dimetil- vagy dietil-szulfáttal) hozzuk reakcióba. Az R20 csoportban levő hidroxil-csoport acilezését a 17aa-hidroxil-csoport acilezésével analóg módon hajthatjuk végre. Egy észterezett karboxil-csoport átészterezését — azaz az R20 helyén levő alkil-csoportnak másik alkil-csőportra történő lecserélését — a megfelelő alkohollal savas katalizátor (pl. perklórsav) jelenlétében történő reagáltatással végezhetjük el. Az R20 helyén halogénalkil- vagy hidroxialkil-csoportot tartalmazó vegyületeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű D-homo-szteroid-karbonsav- sóját egy alkil- vagy arilszulfoniloxialkilhalogeniddel történő reagáltatással alkil- vagy arilszulfoniloxialkilészterré alakítjuk, a kapott terméket hidrolizáljuk (R20 = hidroxialkil-csoport kialakítása esetén) vagy alkálifém- vagy alkáliföldfémhalogeniddel (pl. lítiumkloriddal dimetilformamidban) kezeljük (R20 = halogénalkil-csoport kialakítása esetén). A halogénalkil-észtereket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy D-homo-szteroid-karbonsavat a megfelelő aldehiddel hidrogénhalogenid és célszerűen katalizátor (pl. cinkklorid) jelenlétében reagáltatunk. Eljárásunk k) változata szerint egy (XIII) általános képletű D-homo-szteroid 17aj3-helyzetű oldalláncát pl. perjódsawal oldószerben (pl. metanolban) vagy nátriumbizmutáttal bonthatjuk le. Eljárásunk l) változata szerint a (XIV) általános képletű vegyületek 1,2-kettőskötését katalitikus hidrogénezéssel (pl. palládium katalizátor jelenlétében) vagy trisz-(trifenilfoszfin)-ródiumkloriddal hidrogénezhetjük. A találmányunk szerinti eljárásnál felhasznált kiindulási anyagokat (2 314 592 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat) — amennyiben nem ismert, vagy a leírásban nem ismertetett vegyületekről van szó - ismert vagy a példákban leírtakkal analóg módszerekkel állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű D-homo-szteroidok endokrin, különösen gyulladásgátló hatással rendelkeznek. E vegyületek gyulladásgátló hatása és mineralo- vagy glüko-kortikoid hatása között megfelelő arány áll fenn. Az alábbi táblázatban három (I) általános képletű vegyület hatékonyságát standard tesztekkel igazoljuk, ezek a hatások az egész vegyület-csoportra jellemzőek. A tesztek részletes leírása a következő: 1. Érszűkítő teszt A gyulladásgátló hatást kísérleti úton hiperemizált bőrön igazoljuk [Brit. J. Derm. 69, 11 (1957)]. A vazokontrakció mértékét az idő függvényében (4 és 8 óra után) vizuálisan értékeljük. A hiperemizált kezeletlen bőr színértékét 0-nak, míg a nem-hiperemizált bőrét 100-nak tekintjük. A hatóanyagot 0,1%-os koncentrációban alkalmazzuk. 2. Egérfül teszt Hímegerek (25—30 g) jobbfülére a teszt-vegyület krotonolajjal képezett oldatát 600 g nyomással 15 mp alatt felvisszük. A balfül kontrollként szolgál. Az állatokat 4 óra múlva leöljük, a kezelt és kezeletlen fül azonos helyéről szövetmintát veszünk és lemérjük. Meghatározzuk az ECS0 értéket, azaz azt a koncentrációt, melynek hatására a kontroli-csoporthoz viszonyítva 50%-os ödémagátlás lép fel. 3. Vattacsomó-teszt Nősténypatkányok s 90-110 g) bőre alá (lapocka-tájon) éternark jzis'oan 2 vattacsomót ültetünk be. A teszt-vegyületet az implantáció napjával kezdődően 4 egymásutáni napon orálisan adagoljuk. Az állatokat az 5. napon leöljük, a képződő granulómát kivesszük, szárítjuk és leméijük. Meghatározzuk az ED40 értéket, melynél a granulóma súlyának 40%-os csökkenése fellép. Ezenkívül meghatározzuk a timusz és mellékvesék friss súlyát és a súiyváltozást. 4. Timolízis-teszt A vattacsomó-tesztnél felhasznált patkányokat alkalmazzuk és meghatározzuk az EDSo értéket, azaz azt a dózist, melynek hatására a timusz súlya 50%-kal csökken. 5. Adjuváns talpödéma A kísérletet nőstény Lewis-patkányon (130—150 g) végezzük él. Az ödémát a jobb oldali hátsó talpon Mycobacterium butyricum szubplantáris befecskendezésével váltjuk ki (0,5 mg M. butyricum/0,1 ml sűrűnfolyó paraffin). A teszt-vegyületet (0,5% tragant/0,9% nátriumkloridban szuszpendálva) közvetlenül az ödéma kiváltása előtt és 24 órával az után adagoljuk. A talp átmérőjét az ödémakiváltás előtt és 48 órával utána megmérjük. Grafikusan meghatározzuk az EDS0 értéket, azaz az 50%-os ödémagátlást előidéző dózist. Az eredményeket az alábbi táblázatban foglaljuk össze: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
