172958. lajstromszámú szabadalom • Eljárás polién vegyületek előállítására
5 372958 6 5-í?ril-3-inetil-penta-2,4-dién-l-állá (Ilh) oxidáljuk. A í'il) általános képletű vegyületek részben újak. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyekben n = 0 és B jelentése triarilfoszfóniummetil-csoport s Rk jelentése az előzőekben megadott (Illa), egyszerűen oly módon állíthatjuk elő, hogy egy észterezett 4-halogén-3-metil-krotonsavat valamely triarilfoszfinnal reagáltatunk oldószerben (pl. előnyösen trifenilfoszfinnal toluolban vagy benzolban). Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyekben n = 1 és B jelentése triarilfoszfóniummetil-csoport s R6’ jelentése a fenti (Illb), pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy olyan (III) általános képletű aldehid ahol n = 1 és B jelentése formil-csoport s R6 ’ jelentése a fenti (Illh), formil-csoportját egy fémhidrid (pl. nátriumbórhidrid) segítségével valamely alkanolban (pl. etanolban vagy izopropanolban) hidroximetil-csoporttá redukáljuk, majd a kapott alkoholt szokásos halogénezőszerekkel (pl. foszforoxikloriddal) halogénezzük és a kapott 8-halogén-3,7-dimetil-okta-2,4,6-trién-l-karbonsav származékot [olyan (III) általános képletű vegyület, melyben R6’ jelentése a fenti, n = 1 és B jelentése halogénmetil-csoport (Illb)] valamely triarilfoszfinnal oldószeres közegben (pl. előnyösen trifenilfoszfinnal toluolban vagy benzolban) történő reagáltatással a kívánt foszfoniumsóvá (Illb) alakítjuk. Azokat a (III) általános képletű vegyületeket, melyekben R6’ jelentése a fenti, n - 0 és B jelentése formil-csoport (IHg) pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy egy észterezett borkősavat oxidativ úton megbontunk (pl. ólomtetraacetáttal szobahőmérsékleten szerves oldószerben, mint pl. benzolban), majd a kapott güoxálsav-származékot önmagában ismert módon, előnyösen valamely amin jelenlétében propionaldehiddel magasabb hőmérsékleten (pl. 60-110C°-on) vízlehasítás közben a kívánt 3-formil-krotonsav-származékká kondenzáljuk. Azokat a (ül) általános képletű vegyületeket, melyekben R6’ jelentése a fenti, n=l és B jelentése formil-csoport (Illh) pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy a 4,4-dimetoxi-3-metil-but-l-én-3-olt hidegen (előnyösen —10C° és — 20 C° közötti hőmérsékleten) tercier amin (pl. piridin) jelenlétében foszgénnel reagáltatjuk és a kapott 2-formil-4-klór-but-2-ént Wittig-reakcióval észterezett 3-formil-krotonsawal a kívánt (Illh) általános képletű aldehiddé alakítjuk. Találmányunk szerint a (Ha) vagy (Ilb) általános képletű foszfóniumsókat a (KHh) vagy (Mg) általános képletű aldehidekkel, vagy a (Illa) vagy (Illb) általános képletű foszfóniumsókat a (Uh) vagy (Hg) általános képletű aldehidekkel reagáltatjuk. A Wittig-módszer szerint a komponenseket savmegkötőszer (pl. alkálifémalkoholát, mint pl. nátriummetilát) vagy adott esetben alkil-helyettesített alkilénoxid (pl. etilénoxid vagy 1,2-butüénoxid) jelenlétében adott esetben valamely oldószerben (pl. klórozott szénhidrogén, mint pl- metilénklorid vagy dimetUformamid) szobahőmérséklet és a reakdóelegy forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk. Bizonyos esetekben a reakciót célszerűen in situ, a megfelelő foszfóniumsó izolálása nélkül hajthatjuk végre. Az (I) általános képletű karbonsavésztereket önmagában ismert módon pl. lúgos kezeléssel (előnyösen vizes-alkoholos nátrium- vagy káliumhidroxid-oldattal) szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten hidrolizálhatjuk és a savakat savhalogeniden keresztül vagy közvetlenül amidálhatjuk. Az (I) általános képletű karbonsavésztereket pl. lítiumamiddal a megfelelő amiddá alakíthatjuk. A lítiumamidot előnyösen szobahőmérsékleten reagáltathatjuk a megfelelő észterrel. Az (I) általános képletű vegyületek cisz/transz keverékeket képeznek, melyeket kívánt esetben önmagában ismert módon a cisz- és transz-komponensekre szétválaszthatunk, vagy az „all-transz”-Vegyületekké izomerizálhatunk. Az (I) általános képletű vegyületek farmadinamikailag értékes anyagok. E vegyületeket jó- és rosszindulatú neopláziák, premalignus léziók helyi és szisztémás kezelésére, valamint a fenti betegségek szisztémás és helyi megelőzésére alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá akné, pszoriázis és fokozott vagy patológiás elszarusodással kapcsolatos más dermatózisok, továbbá gyulladásos és allergiás dermatológiai betegségek helyi és szisztémás kezelésére alkalmazhatjuk. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket továbbá gyulladásos vagy degeneratív, illetve metapláziás elváltozásokkal járó nyálkahártyabetegségek gyógyítására is alkalmazhatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek toxicitása csekély. így pl. a 9-(2-klór-4-metoxi-3,5,6-trimetil-fenil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraém-l-karbonsav•etilésztert 30 g súlyú egereknek napi 200 mg/kg i.p. dózisban beadva 14 nap után (összesen 10 adagolási nap) semmilyen A-Mpervitaminózisra utaló jelet nem mutat. Csupán 400 mg/kg napi dózisnál jelentkeznek az állatokon 14 napos kezelés után enyhe A-hipervitaminózis első jelei, melyek 20%-os súlycsökkenésben, közepes szőrzethullásban és a bőr enyhe korpásodásában nyilvánulnak meg. Az (I) általános képletű vegyületek szignifikáns tumorgátló hatással rendelkeznek. E vegyületek a papiOoma-tesztben a dimetilbenzantracénnel és krotonolajjal előidézett tumorok regresszióját okozzák. A papillomák átmérője 2 hét alatt 9-(2-klór-4- -metoxi-3,5,6-trimetil-fenil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8- -tetraén-1 -karbonsav-etilésztei 400 mg/kg/hét i.p. beadagolása esetén 61%-kal és 200 mg/kg/hét i.p. beadagolása esetén 45%-kal csökken. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban a hatóanyagot és iners hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. A szisztémás adagolásra szolgáló készítményeket pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot nemtoxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
