172956. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl szubsztituált triazolok előállítására
5 172956 6 anyagot homogenizáljuk, és megfelelő oldószerben szuszpendáljuk Ezután a hatóanyagot és a többi segédanyagot összekeverjük a hordozóanyag oldatával, és a kapott keveréket annyira nedvesítjük meg, hogy nedves hóhoz hasonló állagú egyenletes szuszpenziót kapjunk. A nedvesítés kissé összetapasztja a szemcséket, a keletkezett tömeget körülbelül 1 mm lyukbőségű rozsdamentes acélszitán átdörzsöljük. A keverékréteget gondosan szabályozott szárítókamrákban körülbelül 10 óra hosszat szárítva kívánt szémcseméretű és konzisztenciájú anyagot kapunk. A száraz keveréket megszitáljuk a granulátum pormentesítésére, majd szétesést elősegítő, csúsztató és tapadásgátló anyagot adunk hozzá, végül a kívánt méretű tablettákká préseljük. A tabletta mérete, szilárdsága és vízoldhatósága az alkalmazott nyomástól függ, a tablatiázó nyomás előnyösen 0,5—5 tonna cm2-re legyen. Főként az érdes vagy keserű ízű tablettákat cukorréteggel vagy bármilyen más kellemes ízű anyaggal vonhatjuk be, majd elektronikus számolóműves gépek segítségével üveg vagy műanyag tégelyekbe, dobozokba, tubusokba vagy különleges adagolású csomagolásokba töltjük. A hatóanyag napi adagja a beteg szükségleteitől és a beadás módjától függően változik. Általában az orális adag napi 100-1000 mg hatóanyag, az intravénás adag pedig napi 5-40 mg hatóanyag. Az alábbi példák a találmány előnyös kiviteli módjait mutatják be, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat C-ban adjuk meg. 1. példa 9,6 g 3-hidrazino-l,2,4-triazol-dihidrokloridot hevítés közben feloldunk 10 ml víz és 95 ml 96%-os etanol elegyében. Ehhez az oldathoz apránként 9,8 g 2,6-diklórbenzaldehidet adunk, és a reakciókeveréket éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután lehűtjük, azonos térfogatú izopropiléterrel hígítjuk, és megszűrjük. A kapott kristályokat etanolban hevítjük, lehűtjük, szűrjük, és izopropiléterrel mossuk, majd vízből átkristályosítjuk. 3 -( 2,6-diklórbenzilidén-hidrazino)-l ,2,4-triazoI-hidrokloridot kapunk. Olvadáspontja 194*. 2. példa (b) módszer 17,5 g diklórbenzaldehidet és 12,6 g N,N’-diaminoguanidint feloldunk 100 ml 99%-os etanolban, és az oldatot éjjelen át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot 100 ml 98%-os hangyasavban feloldva, 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot körülbelül 50°-ra hagyjuk hűlni, ekkor 100 ml 6n hidrogénkloridot adunk hozzá, és a keveréket újabb 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. Hűtés hatására 3-(2,6-diklórbenzilidén-hidrazino)-1,2,4-triazol-hidroklorid kristályosodik ki, a kristályokat kiszűrjük, etanollal mossuk, és megszárítjuk. Hozam: 65%. Olvadáspontja 194°. 3. példa c) módszer 10 g 4-amino-3-(2,6-diklórbenzilidénhidrazino)-1,2,4-triazolt feloldunk 125 ml metanol és 1 ml tömény sósav keverékében. -5-0*-on hozzácsepegtetjük 2,2 g nátriumnitrit 25 ml vízzel készült oldatát. A reakciókeveréket éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, az oldószert elpárologtatjuk, és a maradékot nátriumhidrogénkarbonát-oldattal meglúgosítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, és etanolban feloldva, tömény sósavval megsavanyítjuk, a hidroklorid izopropiléter hozzáadására kiválik. Végül a 3-(2,6-diklórbenzilidén-hidrazino)-l,2,4-triazol-hidrokloridot vízből átkristályosítjuk. Hozam: 59%. Olvadáspontja 194°. Az 1., 2. vagy 3. példában megadott módon állíthatók elő a következő vegyületek, az olvadáspont-értékek a bázisra vonatkoznak. 1. táblázat Példa R1 R’, R3 Olvadás pont C* 4. H H H 250 5. F N02-H 204 6. ch3och30-4—CH30— 223 7. a F H 224 8. ch3o-CH30-H 186 9. ch3-ch3-H 220 10. Br a H 212 11. a ch3o-H 230 12. Br Br H 203 13. a H 3-C1 240 14. H H 3-C1, 4—Cl 246 15. ch3o-H 5—CHjO— 228 16. ch3-ch3-4-CH30— 230 17. NOj-H 4—F 250 18. NOj-H 4— CHjO— 5— CH30— 255 19. ch3-ch3-4—CH3— 246 20. CHjch3o-4—CH3— 260 21. H H 3—Cl, 5-Cl 250 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 3
