172941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-szulfonil-benzimidazolok előállítására
15 172941 16 II. táblázat folytatása Iso Mg/ml Észter* Polio I Rhino 3 Cox A21 ciklohexil-metil 3-6 1,5 benzil 6 o-metil-benzil 3 * Az izomereket számmal jelöljük, hacsak az észterek nem izomer keverékek. A Mg/ml a vegyület koncentrációja. III. Táblázat Az 1 -dimetil-amino-szulfonil-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-karbonsav észtereinek vírusgátlása (I50) IsoMg/ml Észter* Polio I Rhino 3 Cox A21 izopropil 0,75 (5)-izobutil 3 (6)-izobutil 0,75 3 0,75-neopentil 1,5-3 szek-butil 0,75 (5)-ciklopropil-metü 6 (6)-ciklopropil-metil 0,75-1,5 1,5 ciklohexil-metil 3 1,5-3 3-metil-ciklo-hexil-metil 3 l-(ciklopropil)-etil 0,75 5 1,5 ciklobutil 0,35 5 1,5 ciklohexil 1,5 (6)-fenil 3-6 + Az izomereket számmal jelöljük, hacsak az észterek nem izomer keverékek. A /ig/ml a vegyület koncentrációja. A szulfonil-benzimidazol-vegyületeket mint tiszta vegyületeket és mint izomer-keverékeket teszteltük. Mindkét izomer gátolja a vírus szaporodását, a 6-izomer általában sokkal aktívabb, mint az 5-izomer. Például, az l-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-6-benzimidazol-karbonsav-etilészter a polio I vírus szaporodását még 3,0Mg/ml alatti koncentrációban is teljesen gátolja. Az 5-izomer teljes gátlást fejt ki, 12,0 Mg/ml koncentrációnál. Az I általános képletű vegyületek közül előnyösek az 1 -(C1 —C 5 alkilamino)-szulfonil-2-amino-5(6)-benzimidazol-karbonsav-észterek. Különösen előnyösek az l-(amino-szulfonil)-2-amino-5(6)-benzimidazol-karbonsav-észterek. Legelőnyösebbek az 1 -(N,N-dialkil-amino-szulfonil)-2-amino-5(6)-benzimidazol-karbonsavak etil-, propil-, izopropil-, neopentil-, ciklobutil-, ciklohexü- és az l-(ciklopropil)-etil-észterei. A 6-izomerek előnyösebbek az 5-izomereknél. Az I általános képlet körébe tartozó vegyületek számos vírus szaporodását képesek visszaszorítani, ha olyan közeghez adjuk, melyben a vírus fejlődik. A találmány szerinti vegyületek ezért felhasználhatók, előnyösen felületaktív anyaggal vizes oldatban, poliovirussal, Coxsackie-vírussal, rhinovírussal, és más vírussal fertőzött felületek, mint kórházi üvegedények és munkafelületek, valamint az élelmiszeripar hasonló felületeinek fertőtlenítésére. Továbbá, a találmány szerinti vegyületek orálisan is adagolhatok melegvérű állatoknak és embereknek 1-300 mg/kg testsúly dózisban. Az adagolás, amennyiben szükséges, periodikusan megismételhető. Általános gyakorlat szerint, a vírusellenes vegyületek minden 4-6 órában adagolhatok. A találmány szerinti vegyületeket előnyösen, az adagolás különleges módjának megfelelően használhatjuk, egy vagy több adjuvánssal kombinálva, így orális adagolás esetén a vegyületeket gyógyászati hígító- vagy hordozóanyagokkal keverjük, mint amilyen a laktóz, szacharóz, keményítőpor, cellulóz, talkum, magnézium-sztearát, magnézium-oxid, kalcium-szulfát, akácia por, zselatin, nátrium-alginát, nátrium-benzoát és a sztearinsav. Az ilyen készítményeket a szokásos adagoláshoz mint tablettákat, vagy kapszulákat formázhatjuk. Ezen túlmenően a találmány szerinti vegyületek parenterálisan is adagolhatok. A vegyületek folyadékokkal is keverhetők, és mint orrcseppek, vagy intranazális spray-k adagolhatok. A találmány szerinti szulfonil-benzimidazol-vegyületek szemléltetésére a következők szolgálnak: 1 -metil-szulfonil-2-amino-5(6)-ciano-benzimidazol, 1 -etil-szulfonil-2-metil-5(6)-metil-szulfonil-benzimidazol, l-propil-szulfonil-2-amino-5(6)-trifluor-metil-benzimidazol, l-izopropil-szulfonil-2-metil-amino-5(6)-metil-szulfonil-benzimidazol, 1 -butil-szulfonil-5(6)-trifluor-metil-benzimidazol, l-izobutil-szulfonil-2-metil-5(6)-hidroxi-metil-benzimidazol. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
