172941. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített 1-szulfonil-benzimidazolok előállítására
9 172941 10 A szulfonil-benzimidazol-karbonsavak etil-észterei, vagy izomer keverékei, hidrazinnal, valamely karbonil oldószerben reagáltatva, megfelelő hidrazidokat adnak. Például az l-dimetil-amino-szulfonil-2- -metil-5(6)-benzimidazol-karbonsav-etilészter metanolban hidrazin-hidráttal visszafolyatás közben melegítve 1 -dimetil-amino-szulfonil-2-metil-5(6)-benzimidazol-karbonsav-hidrazidot ad. A hidrazid-vegyületeket, vagy ezek izomer keverékeit felhasználjuk a megfelelő szulfonil-benzimidazol-karboxamid-vegyületek előállítására a hidrazidcsoport Raney-nikkellel végzett liasítására. Az 1-dimetil-amino-szulfonil-2-metil-5(6)-benzimidazol-karbonsav-hidrazid Raney-nikkellel etanolban visszafolyatás közben melegítve, l-dimetil-amino-szulfonil-2-metil-5(6)-benzimidazol-karboxamidot ad. Az amid-keverékek frakcionált kristályosítással elválaszthatók. Az 5(6)-hidroxi-metil-szulfonil-benzimidazol-vegyületek többféle módon állíthatók elő. Az 1- szulfonil-2-helyettesített-5(6)-benzimidazol-karbonsav etil-észtere kémiai redukcióval megfelelő hidroxi-metil-vegyületet ad. Például, az 1-dimetil-amino-szulfonil-2-acetamido-5(6)-benzimidazol-karbonsav-etilészter nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel tetrahidrofuránban 1 -dimetil-amino-szulfonil-2-acetamido-5(6)-hidroxi-metil-benzimidazollá redukálható. Jobb módszer a szulfonil-klorid (RiS02C1) reagáltatása megfelelő 2-helyettesített-5(6)-hidroxi-metil-benzimidazollal. A kívánt 5(6)-hidroxi-metil-benzimidazol reagens előállítható a megfelelő etil-2-helyettesített 5(6)-benzimidazol-karbonsavból az előbbiekben leírt, aprotikus oldószerben, nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-alumínium-hidriddel végzett redukcióval. Többféle hidroxi-metil-szulfonil-benzimidazol intermedier előnyös előállítási módszere 4-klór-3-nitro-benzil-alkoholból indul ki. A benzil-alkohol ammonolízissel 4-amino-3-nitro-benzil-alkoholt ad. A nitro-alkohol katalitikusán hidrogénezve 4-hidroxi metil-o-fenilén-diamint ad. A benzimidazolok előállítására ismert módszerrel, a fenilén-diamin gyűrűzárása a 2-helyettesített-5(6)-hidroxi-metil-benzimidazol intermediert eredményezi. Általában, a szulfonil-benzimidazol-karbonsav-vegyületek és ezek hidrazidjai, csupán mint intermedierek használhatók, melyek megfelelő észter- és karboxamid-vegyületekké alakíthatók. Ennek ellenére, az l-dimetil-amino-szulfonil-2-amino-6-benzimidazol-karbonsav a polio-I-vírus növekedését 100 Mg/ml (lásd I. táblázat) gátolja. A kívánt benzimidazol-reagens előállítása a megfelelően helyettesített o-fenilén-diaminból történik. A 3-nitro-4-klór-benzotrifluorid ammonolízissel és redukcióval 3,4-diamino-benzotrifluoriddá alakítható. A 2-(3,4-diamino-fenil)-ecetsav a 2-(4-anuno-fenil)-acetonitril ecetsavanhidriddel, piridinben történő acetilezésével állítható elő. A 2-(4-acetamido-fenil)-acetonitril terméket ecetsavanhidridben 2- (3-nitro-4-acetamido-fenil)-acetonitrillé nitráljuk. A nitrilt tömény sósavval hidrolizáljuk, így semlegesítés után 2-(3-nitro-4-amino-fenil)-ecetsavat kapunk. A nitrosavat szobahőmérséldeten, palládium-csontszén katalizátor jelenlétében, 4 atm nyomáson hidrogénezve 2-(3,4-diamíno-fenil)-ecetsavat kapunk. A sav Ci-C8 karbonillal, savas katalizátor jelenlétében észterezhető. Hasonlóan, a 2-(3,4-diamino-fenil)-propionsav előállítása 2-(4-amino-fenil)-propionitrilből indul ki, melyet a diamino-fenil-ecetsav előbbiekben leírt eljárása szerint folytatunk le. A 4-ciano-o-fenilén-diamin 4-amino-benzonitrilből állítható elő: a) acetilezéssel 4-acetamido-benzonitril képződik, b) nitrálással 3-nitro-4-acetamido-benzonitrilt kapunk, c) az acetilcsoport piridinben, foszfor-pentaldoriddal lehasítva 3-nitro-4-amino-benzonitrilt ad, és d) a nitrocsoport Raney-nikkellel, 4 atm nyomáson végzett hidrogénezésével 3,4-diamino-benzonitrilt (4-ciano-o-fenilén-diamint) kapunk. A 4-metil-szulfonil-o-fenilén-diamin előállítható a (4-klór-fenil)-metil-szulfon nitrálásával, mellyel (3-nitro-4-klór-fenil)-metil-szulfont kapunk. A klórcsoport ammonolízisével (3-nitro-4-amino-fenil)-metil-szulfon képződik. A nitro-szulfon ruténium-csontszén katalizátor jelenlétében történő hidrogénezésével 4-metil-szulfonil-o-fenilén-diamint kapunk. A benzimidazol-vegyületek, melyek az előző eljárásokban mint kiindulóanyagok szükségesek, előállíthatok bármely módszer szerint. A kívánt 2-(H)- és a 2-metil-benzimidazol-vegyületek a megfelelő o-fenilén-diamin-vegyületek hangyasavval vagy ecetsavval végzett gyűrűzárásával, Philips: J. Chem. Soc. 2398 (1928) módszere szerint állíthatók elő. A 2-amino-benzimidazol-vegyületek előállíthatok az 0- fenilén-diaminok bróm-ciánnal végzett, Buttle és munkatársai: Bio. Chem. J. 32, 1101 (1938) és az 551 524 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerinti eljárásokkal. Az etil-2-amino-5-benzimidazol-karboxüátot Paget és munkatársai: J. Med. Chem. 12, 1010 (1969) írják le. A 2-metil-amino-benzimidazol-reagens előállítható a megfelelő 1- (2-amino-fenil)-3-metil-2-tiokarbamid higany(II)-oxiddal végzett ciklodeszulfurizálásával, melyet a 3 455 948 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ír le. A 2-acetamido-benzimidazol-vegyületek előállíthatok a megfelelő 2-amino-benzimidazol-vegyületek acilezésével. A megfelelő szulfoníl-kloriddal reagáltatható benzimidazol-vegyületek szemléltetésére a következők szolgálnak: az 5(6)-helyzetben Cj-Cg alkoxi-karbonil-, C, -Ce alkoxi-karbonil-metü-, l-(Ci-Cg alkoxi-karbonil)-etil-, ciano-, metil-szulfonil- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált 2-(H)-, 2-amino-, 2-metil-, 2- metil-amino-, és 2-acetamido-benzimidazolok. A reagensként szükséges szulfonil-klorid-vegyületek közül megemlítjük a metánszulfonil-kloridot (mezilldorid) izopropilszulfonil-kloridot, dimetil•szulfamoil-kloridot, benzolszulfonil-kloridot, 2-tiofén-szulfonil-kloridot és a 2-acetamido-4-metil-5-tiazol-szulfonil-kloridot, melyek kereskedelemben hozzáférhetők. A 3-tiofén-szulfonil-klorid és a 2-(vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
