172933. lajstromszámú szabadalom • Eljártás 3,4-dihidro-1 -benzoxepin- 5-on-oxim éterek előállítására
3 172933 4 génatomot jelent, -n, Zj és Z2 jelentése megegyezik a fent megadottakkal. Az (I) általános képletű vegyület savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő oldószerben oldott (I) általános képletű vegyületet ásványi vagy szerves savval kezeljük. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek 95-100%-ban cisz-módosulatúak, azaz az oxim-csoport kettőskötése a benzolgyűrűhöz viszonyítva 95-100%-ban cisz-helyzetű. (Ezt a megállapításunkat mágneses magrezonancia-spektroszkópiai, infravörös spektroszkópiai és gázkromatográfiás vizsgálatok támasztják alá.) A cisz-módosulatú (I) általános képletű vegyületeket kitűnő termeléssel különíthetjük el, ha a mindkét módosulatot tartalmazó bázisból alkalmas savval amin-sót készítünk, majd a sót többször átkristályosítjuk. A transz-módosulatű származékokat ilyen módon nem lehet elkülöníteni. E vegyületeket a találmány tárgyát képező eljárás egy előnyös foganatosítási módja szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a heterociklusos gyűrű oximino-csoporttal történt szubsztitúciója után kapott vegyületet önmagában ismert eljárással részlegesen izomerizáljuk. Az izomerizációt célszerűen vízmentes erős savval, előnyösen halogénhidrogeniddel, aprotonos oldószerben hajtjuk végre. Amennyiben (Öl) általános képletű vegyületet izomerizáltunk - amely képletben R jelentése megegyezik a fent megadottakkal - úgy a hidroxilcsoport hidrogénjének szubsztitúcióját önmagában ismert eljárással valósíthatjuk meg. A két izomért ebben az esetben is a savaddíciós sók átkristályosításával különíthetjük el, célszerű azonban figyelembe venni, hogy a transz-módosulatű származék általában oldhatóbb, mint a cisz-módosulat. A találmány szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű oximéterek relaxáns hatást fejtenek ki az intesztinális simaizomzatra és ezért az embergyógyászatban emésztés szabályozására alkalmazhatók. A találmányt a továbbiakban — az oltalmi kör korlátozása nélkül - példák segítségével mutatjuk be. A példákban megadott olvadáspontokat Koffler-blokkal határoztuk meg. Az előállított új vegyületeket elemanalízisnek vetettük alá (meghatározott elemek: C, H, N, halogén), a kapott eredmények az elemanalízisben szokásos tűréshatárokon belül voltak. Elektronspinrezonanciás mérésekkel igazoltuk, hogy a szóbanforgó vegyületekben a szubsztitúció az oxim-csoport oxigénjén, nem pedig nitrogénjén történt. 1. példa 7-klór-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5-on-oxim-dimetilaminoetiléter a) lépés: 7-klór-3,4-dihidro-l -benzoxepin-5-on 30 ml 85%-os foszforsavat (sűrűség: 1,71) 530 ml vízmentes toluollal elegyítünk, majd az elegyhez lassan, alapos keverés közben hozzáadunk 84 g foszforpentoxidot. Az elegyet 2 órán keresztül forró vízfürdőn melegítjük és ugyanezen a hőmérsékleten 2 óra alatt 24 g p-klórfenoxi-vajsav (op.: 123 C°) 800 ml vízmentes toluolban készített langyos oldatát adjuk az oldathoz. A reakcióelegyet további 5 órai melegítés után lehűtjük. A felső toluolos fázist elválasztjuk, azonos térfogatú vízzel keverjük, a toluolos fázist ismét elválasztjuk és azonos térfogatú 5%-os nátriumkarbonát-oldattal kétszer extraháljuk. Végül a toluolos fázist vízzel semlegesre mossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumbepárlással eltávolítva párlási maradékként 11,5 g sárga színű olajos terméket kapunk. Az alsó foszforsavas fázist 3 térfogatnyi jégkockára öntjük, majd szobahőmérsékleten kétszer éterrel extraháljuk. Az éteres fázist 5%-os nátriumkarbonát-oldattal keverjük, majd elválasztás után semlegesítjük és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumbepárlással eltávolítva párlási maradékként 5 g sárga olajat kapunk. A két olajos frakciót egyesítjük és vákuumdesztilláljuk. Ilyen módon színtelen folyadék formájában 12 g fenti ketont kapunk, fp.: 105-108 C°/0,02 Hgmm. b) lépés: 7-klór-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5-on-oxim 50 g fentiek szerint előállított benzoxepinon és 26 g hidroxilamin-klórhidrát 200 ml piridinben készített oldatát 5,5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a piridint vákuumbepárlással eltávolítjuk, a párlási maradékot 300 ml vízzel elegyítjük és a vizes elegyet háromszor éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel semleges kémhatásig mossuk, nátriumszulfáton, majd magnéziumszulfáton megszárítjuk és az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot abszolút etanolból átkristályosítva 47 g tiszta oximot kapunk. A tiszta termék olvadáspontja 101-102 C°. c) lépés: 7-klór-3,4-dihidro-l-benzoxepin-5-on-oxim-dimetilamino-éter 7,1 g fentiek szerint előállított oximot beadagolunk 0,9 g fémnátriumból előállított 30 ml nátriumetilát-oldatba, a reakcióelegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd 50 ml dimetilformamidot adunk az elegyhez és az etanolt vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékhoz hozzáadunk 4 g 2-klóretil-dimetilamint és az elegyet 6 órán keresztül 80G°-on tartjuk. A reakcióelegyből lehűtés után szűréssel eltávolítjuk a kivált ásványi sókat és az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A párlási maradékot 1N vizes sósavoldatban oldjuk, az oldatot éterrel extraháljuk, a vizes fázist 1 N nátriumkarbonát-oldattal meglúgosítjuk, az oxiní 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
