172927. lajstromszámú szabadalom • Eljárás azolil-(1)-metánok, ezek sói, valamint ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
13 172927 14 B) Baktériumellenes hatás in vitro Lemez-tenyészetes in vitro vizsgálatokat végeztünk. A baktériumokat 5 x 103 /lemez koncentrációban öntjük ki a lemezre az agarral együtt. Az a koncentráció, amelynél a lemezen nem keletkezik sávkontúr, azaz MGK, azaz a minimális gátló koncentráció. A táptalaj összetétele a következő: proteóz pepton 10 g borjúhúskivonat 10 g dextróz 2 g nátrium-klorid 3 g dinátrium-foszfát 2 g nátrium-acetát 1 g adenin-szulfát 0,01 g guanin-hidroklorid 0,01 g uracil 0,01 g xantin 0,01 g agar 12,00 g 1000 ml (desztillált víz) Előállítási példák 1. példa VIII képletű vegyület előállítása a) eljárásváltozat 13,6 g (0,2 mól) imidazolt 150 ml acetonitrilben feloldunk és 10 C°-on 3,5 ml tionilkloriddal reagáltatunk. Az így kapott tionil-bisz-imidazol oldathoz 13 g (0,05 mól) bifenilil-fenil-karbinolt adunk. 15 órát állni hagyjuk szobahőmérsékleten az elegyet, majd az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradékot kloroformban feloldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfát felett megszárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban desztilláljuk. Az olajos maradékot etilacetálban oldjuk és a gyantás oldhatatlan részeket szűréssel eltávolítjuk. Az oldószert ismét víkjrumban ledesztilláljuk és a maradékot / acgjonitrilből átkristályosítjuk. 8,7 g (50%) bifenilil-imidazolil-O)-fenil-metánt állítunk elő. Op.: 142 C°. i. £ jÿ. w" A XIV képletű kiindulási anyag előállítása 38,8 g (0,15 mól) 4-fenil-benzofenont 2Q0 ml etanolban oldunk és 3 g (0,075 mól) nátrium-bórhidriddel reagáltatjuk. 15 óra hosszat visszafolyós hűtő alatt melegítjük az elegyet, majd lehűtve gyengén sósavas vízzel hidrolizáljuk. Az eközben keletkezett szilárd anyagot etanolból történő átkristályosítással tisztítjuk. 36 g (89%) bifenilil-fenil-karbinolt kapunk. Op.: 72—73 C°. b) 3 eljárásváltozat 167 g (0,1 mól) bifenilil-fenil-klórmetánt és 92 g (0,66 mól) trimetil-szililimidazolt 500 ml acetonitrilben oldunk és az elegyet 15 óráig melegítjük visszafolyós hűtő alatt. Az oldószer ledesztillálása után a kristályos maradékot etilacetátban tisztítjuk. 97 g (52%) bifenilil-imidazolil-(l)-fenil metánt kapunk. Op. 142 C°. 2. példa A XI képletű vegyület előállítása. b)l eljárásváltozat sóképzéssel. 32,9 g (0,1 mól) (4-fenoxi-fenil)-(2-klórfenil)-klórmetánt és 6,8 g (0,1 mól) imidazolt keverés közben 120C°-ra melegítünk. A lehűtés után az üvegszerű masszát acetonban oldjuk és düzopropiléterrel elkeverjük. 40 g (100%) 2-klórfenil-imid-azoUK 1 )-(4-fenoxi-fenil)-metán-hidrokloridot kapunk. Op.: 150 C°. 3. példa A IX képletű vegyületek előállítása. b)2 eljárásváltozat 10,8 g (0,13 mól) nátrium-metilát 200 ml acetonitrillel képezett szuszpenziójához 13,6 g (0,2 mól) imidazol 100 ml acetonitrillel képezett oldatát csöpögtetjük. A keletkezett nátrium-imidazolt leszívatjuk, 300 ml acetonitrilben szusz pen dáljuk és 31,3 g (0,1 mól) 2-klórfenil-difenil-klórmetánnal reagáltatjuk, 24 órát melegítjük, 80C°-ra lehűtjük és szűrjük. A szűrletet vákuumdesztillációval szabadítjuk meg az oldószertől. A maradék olajat etilacetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Az olajos maradékot kloroformban oldjuk, majd kovasav oszlopon kromatografáljuk. Egy 150 C° olvadáspontú vegyületet tartalmazó kloroform-frakció leválasztása után a kívánt végterméket tartalmazó kloroform-frakciót kapjuk. Az oldószer ledesztillálása után 10,7 g (31%) 2-klórfenil-imidazolil-( 1 )-difenil-metánt ka'punk. Op.: 90 C°. ■: '*• s ■A XV'képletű kiindulási anyag előállítása.- —290 g (0,985 mól) 2-klórfenil-difenil-karbinolt 1000 ml benzolban oldunk és 40C°-on keverés közben lassan 144 ml (2 mól) tionilklorid 400 ml benzollal készített oldatával reagáltatjuk. A reakció elegyet 15 órán át melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml petroléterrel elkeverjük. A keletkezett kristályokat leszívatjuk és etanolból átkristályosítva tisztítjuk. 36 g (89%) 2-klórfenil-difenil klórmetánt kapunk. Op.:80C°. Az 1-3. példák szerint állítjuk elő a következő táblázatban felsorolt vegyületeket : 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 r 55 60 65 7
