172891. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-amino-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
3 172891 4 A találmány szerint a (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó (V) általános képletü vegyületek előállítására, ahol R1 és Z jelentése a fenti, a (IV’) általános képletű 3-amino-2ß-tiohidrazoazetidinon vegyületeket, ahol Z, R1, R2 és R3 jelentése a fenti, egy szervetlen oxiddal vagy bázissal kezeljük. Ezt a reakciólépést a B reakcióvázlat szemlélteti. Az eljárás egy új megoldást jelent a cef-3-em-4- -karbonsav-származékok előállítására. E vegyületek számos kedvező hatású vegyület kündulási anyagául szolgálnak. Ugyancsak a találmány szerint a (VI) általános képletű vegyületek körébe tartozó (III) általános képletű 7-aci]amino-cef-3-em-4-karbonsav-származékok előállításához, ahol R1 és Z jelentése a fenti, R’jelentése fenil-metil- vagy fenil-t-butoxi-karbonil-amino-metil-csoport, (IV’) általános képletü vegyületből indulunk ki. E vegyület et R’COX általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése a fenti, X jelentése klór- vagy brómatom, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos aciloxi-csoport, vagy etoxikarbonil-csoport, reagáltatjuk, majd a kapott (II’) általános képletű 3-acilamino-2/3-tiohidrazoazetidinon-vegyületet, ahol R1, R2, R3 és Z jelentése a fenti, R’ jelentése fenil-metil- vagy fenil-t-butoxi-karbonií-amino-metil-csoport, valamely szervetlen oxiddal vagy bázissal reagáltatjuk. Az eljárást a C reakcióvázlat mutatja be. A találmány szerinti eljárás során az (V) általános képletű vegyület előállításánál kiindulási anyagként egy (II’) általános képletű 3-acilamino-20-tiohidrazoazetidinont alkalmazunk, és azt foszforhalogeniddel, mint pl. foszforpentakloriddal reagáltatjuk. A műveletet oldószerben -10 és 100 C° közötti hőmérsékleten valamely terc-amin, mint piridin, jelenlétében végezzük. Az oldószert a reakció lefutása után vákuumban bepároljuk, a kapott iminohalogenidet 0 C°-on rövidszénláncú alifás alkoholban, célszerűen metanolban oldjuk, majd az oldatot néhány órát szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ily módon a megfelelő iminoéterhez jutunk. Az oldószert szárazra pároljuk, a maradékot vizes oldószerben mint tetrahidrofurán és víz elegye oldjuk, e művelet során az iminoétert aminovegyületté hidrolizáljuk. A kapott reakcióterméket szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, az elegyhez vizet, nátriumkloridot, majd vízzel nem elegyedő oldószert adunk, ezt követően az elegyet kirázzuk. A (IV’) általános képletű aminvegyület a vizes fázisba megy át, majd a vizes fázist gyengén meglúgosítva az aminvegyület a szerves oldószerbe megy át. Az extrakcióhoz vízzel nem elegyedő oldószert alkalmazunk. A közbenső termékként kapott (TV’) általános képletű vegyületet (V) általános képletű 7-amino-cef-3-em-4-karbonsawá alakíthatjuk. A cikliyiilás új megoldást jelent a 7-amino- és a 7-amino-dezacetoxi-cef-3-em-4-karbonsavak előállítására. A (IV’) általános képletű vegyületet megfelelő oldószerben —100 és 120C° közötti hőmérsékleten valamely fémoxiddal, mint alumíniumoxid, vasoxid, krómoxid, szilíciumdioxid, továbbá szervetlen vagy szerves bázisokkal mint alkálifémhidroxid, így káliumhidroxid, alkálifémkarbonát, így nátriumkarbonát, ammóniumhidroxid, tetraalkil-ammóniumhidroxid, alkálifém-alkoholátok, alifás-, aromásheterociklusos-aminok, alkilammónium vegyületek és lúgos hatású gyanták, reagáltatjuk. Ily módon az (V) általános képletű származékhoz jutunk, amelyet ismert módon tisztítunk és különítünk el. A találmány szerinti eljárás a T/13601 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés javított megoldását is magában foglalja. Az eljárás során egy (IV’) 3-amino-2/3-tiohidrazoazetidinon vegyületből indulunk ki. E vegyületben, a 3-helyzetben levő amino-csoportot acilezzük, az acilezéshez valamely R’COX általános képletű vegyületet alkalmazunk. A kapott (IT) általános képletű 3-acilamino-2/3-tiohi ár azoazeti dinont ciklizáljuk. A ciklizációt a fent megadott számú bejelentésben leírt eljárás szerint szervetlen oxiddal vagy bázissal végezzük. A művelet eredményeként egy (III) általános képletű cef-3-em-4-karbonsavhoz jutunk. A találmány szerinti eljárás segítségével lényegesen gazdaságosabban állíthatók elő a gyógyhatású cefalosporin-származékok, mivel a kívánt acUamino-lánc kialakítása a szintézis egy korábbi szakaszában történik. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák illusztrálják. 1. példa 2j3-Tiohidrazodikarboxietil-d-izopropenil-4- -oxo-30-amino-1 -azét idinmetila cet át (VII képletű vegyület) 1,05 g foszforpentakloridot adunk 2,2 g 20-tiohidrazodikar boxietil-d-izopropenil-4-oxo-30-fenoxiacetamido-l-azetidin-metilacetátnak (I képletű vegyület) 100 ml 1,5 ml vízmentes piridint tartalmazó, vízmentes benzollal készült oldatához. Az elegyet 50C°-on 60 percig hőkezeljük. Ezt követően az oldószert lepároljuk, a maradékot 0C°-ra hűtjük, majd hideg metanolban újra oldjuk. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot hűtés közben tetrahidrofurán—viz 1 :1 arányú elegyében feloldjuk, majd az oldatot 30 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A tetrahidrofuránt vákuumban bepároljuk, a maradékhoz sós vizet és etilacetátot keverünk. Az elegyet tovább keverjük, miközben a célvegyület a vizes fázisba megy át, ahonnan nátriumhidrogénkarbonáttal való lúgosítás után etilacetáttal többször extraháljuk. Hozam: 1,1 g IR spektrum (metilénkloridi: 3400 cm-1 1760 cm'1 1735 cm"1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
