172875. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-diklór-4(2-tenoil)-fenoxiecetsav előállításra
3 172875 4 észter alkalmazása esetén a megfelelő etilésztert kapjuk, amelyből hidrolízissel állíthatjuk elő a szabad savat. Kívánt esetben a (2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsavat monoészterezéssel észtereivé, célszerűen etilészterévé alakíthatjuk. A (2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsav-etilészter a szabad savnál lényegesen jobban oldódik szerves oldószerekben. A (2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsav tehát a 2,3 -diklór-4-(2-tenoil)-fenoxiecetsav szintézisének értékes közbenső terméke, ezen túlmenően azonban diuretikus és urikozurikus hatással is rendelkezik. A diuretikus és urikozurikus hatás farmakológiái vizsgálata során a (2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsavat intravénás úton foszfát-mannit infúzióval előkezelt kevertfajú kutyáknak adtuk be. A hatóanyagnak a veseműködésre gyakorolt hatását a vesén átáramló tényleges folyadékmennyiség mérésével, a glomerulusok szűrési sebességének meghatározásával és a szűrt frakció vizsgálatával értékeltük. A vizsgálat során a vizelet térfogatát, pH-ját és húgysav-tartalmát is meghatároztuk. E kísérletben a (2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsav 60 mg/kg-os intravénás dózisban beadva fokozta a nátrium- és kálium-ionok kiválasztását és 116%-kal növelte a szűrt húgysav mennyiségét. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példában ismertetjük. Példa A) lépés: (2,3-Diklór-4-metoxi-fenil)-klórmetil-keton előállítása 53 g 2,3-diklór-anizol és 37 g klóracetilklorid 400 ml metilénkloriddal készített oldatához 0C°-on, kis részletekben 40 g alumíniumkloridot adunk. Az elegyet 2 órán át 0C°-on, majd 12 órán át 25 C°-on tartjuk, végül jég és tömény vizes sósavoldat keverékére öntjük. A szerves fázist dekantálással elválasztjuk, és a vizes fázist kloroformmal egyszer extraháljuk. A szerves oldatokat egyesíljük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot 1 :1 arányú benzol-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A 90 C°-on olvadó (2,3-diklór-4-metoxi-fenil)-klórmetil-ketont 80%-os hozammal kapjuk. B) lépés: N-[( 2,3-Diklór-4-hidroxi-fenil)-karbonilmetil]-piridiniumklorid előállítása 231 g piridin-hidroklorid és 77 g, az A) lépés szerint előállított keton elegyét 10 percig 170C°-on tartjuk, majd az elegyet 100 C°-ra hűtjük, és 3 térfogatrész jeges vizet és 10 ml 1 n vizes sósavoldatot adunk hozzá. A kivált csapadékot elkülönítjük és forrásban levő metanollal mossuk. 75%os hozammal N-{(2,3-diklór-4-hidroxi-fenil)-karbonilmetilj-piridiniumkloridot kapunk, op.:>250C°. C) lépés: (2,3-Diklór-4-hidroxi)-benzoesav előállítása 49,6 g, a B) lépés szerint kapott terméket 400 ml víz és 20 g nátriumhidroxid elegyében szuszpendálunk, és a reakcióelegyet a szilárd anyag teljes mértékű feloldódásáig (körülbelül 4 órán át) visszafolyatás közben forraljuk. Az oldatot tömény vizes sósavoldattal megsavanyítjuk. A kivált csapadékot elkülönítjük és diklóretánból átkristályosítjuk. A 205 C°-on olvadó (2,3-dildór-4-hidroxi)-benzoesavat 95%-os hozammal kapjuk. D) lépés: (2,3-Diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsav előállítása 1. módszer: 100 ml 3n vizes nátriumhidroxid-oldathoz 17 g (2,3-diklór-4-hidroxi)-benzoesavat, majd 9,45 g monoklórecetsavat adunk, és az elegyet 2 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ekkor az elegyhez 5 g nátriumhidroxidot és újabb 4,7 g monoklórecetsavat adunk, és a forralást további 2 órán át folytatjuk. A kapott vizes oldatot megsavanyítjuk, a kivált csapadékot szűrjük, majd 1 :1 arányú dioxán-víz elegyből átkristályosítjuk. 70%-os hozammal ( 2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsavat kapunk, op.: >250C°. 2. módszer: 4,8 g (2,3-dildór-4-hidroxi)-benzoesav, 50 ml etanol, 2,65 g káliumhidroxid és 3,9 g káliumjodid elegyét 1 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az elegyhez 5,9 g monoklórecetsav-etilésztert adunk, és addig forraljuk, amíg semlegessé nem válik. Az elegyhez 50 ml vizet és 5 g káliumhidroxidot adunk, és további 1,5 órán át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, vízbe öntjük, és a rendszert sósavval megsavanyítjuk. A (2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsavat 75%-os hozammal kapjuk. A (2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsavat a következőképpen alakíthatjuk át (2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsav-etilészterré : 20 g (2,3-diklór-4-karboxi)-fenoxiecetsav 250 ml benzollal és 250 ml etanollal készített oldatához 1,2 ml tömény kénsavat adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet nátriumhidroxiddal semlegesítjük, az oldószert lepároljuk, és a maradékot vizes nátriumkarbonát-oldatban oldjuk. A vizes oldatot megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszűrjük, majd 1,2-diklóretánból átkristályosítjuk. Az átkristályosítás során az 1,2-diklóretános elegyet forrón szűrjük. A 166C°-on olvadó (2,3-diklór-4-karboxi)-fen' oxiecetsav-etilésztert 50%-os hozammal kapjuk. 5 10 15 20 2 30 35 40 45 50 55 60 65 2
