172826. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, tumorgátló hatással rendelkező 1,2-5,6-dianhidro-hexitek új acilszármazékainak előállítására
7 172826 8 dolgozzuk fel. ([Oldószeres elkeverés, kristályosítás és esetleges átkristályosítás(ok)]. Kiindulási anyagként 1,2-5,6-dianhidro-D-mannitot [Op. 64-66 C° (a)25 = + 40° vízben, c = 1,25], illetve 1,2-5,6-dianhidro-dulcitot [Op. 98,5 C°, (a)2 s= + 2° vízben, c = 1,25] alkalmazunk, melyeknek előállítása az irodalomban le van írva. (Jarman, M., Ross, W.C.J.: The formation of epoxides from substituted hexitols. Carbohydrate Research 9, 139. 1969, Jarman, M.Ross, W.C.J.: Formation of 1,2-5,6-dianhydro-D-mannitol from 1,6-dibromoand 1,6-dimethenesulphonoxy-l ,6-dideoxy-D-mannitol. Chem. Ind. 42.1989.1967). Közegként, illetve oldószerként olyan vízmentes szerves oldószerek alkalmazhatók, melyek a reakció komponenseivel nem lépnek kémiai kölcsönhatásba, azokkal nem reagálnak. Alkalmas oldószerek az alifás, cikloalifás és aromás szénhidrogének homológjai, vagy halogénezett szénhidrogének. Közegként alkalmazható a szerves savmegkötő bázis is ha azt megfelelő feleslegben alkalmazzuk (pl. trietilamin, piridin stb.). Célszerű a kiszűrt só mosásához az eredetileg használt oldószerrel azonos vízmentes oldószert használni, hogy az oldószerkeverékek keletkezését elkerüljük. Ilyen oldószerkeverékek ugyanis megnehezítik a reakcióelegy feldolgozását. Acilezőszerként R-CO-X típusú vegyületeket használunk, ahol R jelentése egymástól függetlenül adott esetben halogénatommal helyettesített, az alkilrészben 1—5 szénatomos alkanoilcsoport, az alkilrészben 1—4 szénatomos alkoxikarbonil-, benzoil-, az alkilrészben 1-6 szénatomos aralkanoil-, hexahidrobenzoilvagy furoilcsoport, X jelentése halogénatom, szubsztituált O-aril aktív észter vagy egy R-CO— általános képletű csoport, ahol R a fenti jelentésű. Savmegkötőként tercier aminok, trialkilaminok, ezek homológjai, továbbá alkálikarbonátok alkalmazhatók. Előnyös trietilamin használata, melyben az 1,2-5,6-dianhidro-hexitek jól oldódnak és a képzett sók könnyen elkülöníthetők. Reakciókörülmények: Az acilezés általában 20-50 C° hőmérsékleten végbemegy. Kivételt képeznek az a-helyzetben nagy térkitöltésű csoportokkal rendelkező savhaloidok, melyeknél 1—3 órás reagáltatási idő szükséges 50 C° hőmérsékleten, hogy a reakció jó kitermeléssel játszódjon le. Maximális hőmérséklet az alkalmazott oldószer, illetve a reakcióelegy forrpontja. A hőmérséklet szabályozását rendszerint az acilezőszer adagolásának sebességével szabályozzuk. Kívülről való hűtés nemigen szükséges. Erre esetleg az acilezőszemek eleinte túl gyorsan történő adagolása esetén van szükség. Igen lényeges, hogy a kiindulási anyagok, oldószerek, savmegkötők és reagensek (acilezőszerek) tökéletesen vízmentesek legyenek. Felhasználás előtt ebből a szempontból okvetlenül megvizsgálandók, szükség esetén további vízmentesítésnek, tisztításnak vetendő alá. A tumorgátló új acilezett dianhidro hexitvegyületek gyógyászati alkalmazása többféleképpen történhet: Per os: a tiszta hatóanyag, vagy a szokásos tablettázási segédanyagokkal (keményítő, laktóz, talkum) keverve pl. tabletta alakjában. Intravénásán: vizes, vagy fiziológiailag iners szerves oldószeres oldatban (különböző glikolok stb.). Intramuszkulárisan: oldatban, mint fent megadva, vagy szuszpenzió formájában. Intraperitoneálisan, vagy intracavitálisan: szintén oldatban, vagy szuszpenzióban mint fent megadva. Lokálisan (in loco): bőrre, vagy műtéti helyre alkalmazva önmagában (önmagukban esetleges keverék alkalmazása esetén), vagy a szokásos antibakteriális és sebgyógyulást elősegítő adalékanyagokkal (szulfonanúdok, kortikoídok, vitaminok stb.). Hatóanyagkoncentráció a különböző készítményekben: Oldatokban 1—10%, Szuszpenziókban 1—70% Tablettákban 20—90% Jelen találmányunk szerinti tumorgátló vegyületek előállítására a következő példákat adjuk meg találmányunk terjedelmének a példákra való korlátozása nélkül: 1. példa 1,2-5,6-dianhidro-3,4-dia cet il-dulcit 100 ml-es keverővei, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett és csepegtetőtölcsérrel ellátott háromnyakú lombikba 1,46 g (10 mM) dianhidro-dulcitot bemérünk és 60 ml abszolút benzollal 10 percig kevertetjük szobahőmérsékleten. Hozzáadunk 2,8 ml (20 mM) abszolút trietilamint (vagy 1,4 g azaz 20 mM vízmentes káliumkarbonátot) és 2,45 g azaz 1,47 ml (20 mM) frissen desztillált acetilbromid 5 ml abszolút benzolos oldatát 20 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a kivált trietilamin-hidrobromidot G3-as üvegszűrőn kiszűrjük, abszolút benzollal jól átmossuk. Az egyesített szürletet vákuumban bepároljuk, a maradék sziruphoz 15 ml abszolút étert és 5 ml abszolút metilalkoholt adunk, lehűtjük és azonnal kristálykiválás indul meg. Egy éjjel jégszekrényben állni hagyjuk, majd a kivált kristályokat szűrjük. Metilalkoholból átkristályosítjuk. Fehér, tűs kristályokat kapunk. Termelés: 1,65 g, 71,7%, op.: 91 C°. Rf 0,63 (benzol : metilalkohol 90 :15) Analízis: Számított: C = 67,79%, H = 5,0%, Talált: C =67,75%, H =5,3%. 2 példa 1,2-5,6-dianhidro-3,4-diacetil-dulcit Keverővei, visszafolyató hűtővel és csepegtetőtölcsérrel ellátott, 100 ml-es háromnyakú lombikba bemérünk 1,46 g (10 mM) dianhidro-duldtot és 60 ml abszolút benzolt (vagy vízmentes toluolt) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
