172820. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzotiofénszármazékok és ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
3 172820 4 tartalmazó (VI) általános képletű vegyület szintén ismert, F. Sauter, L. Golser és P. Stuetz írták le. (Monatsh. Chem. 98 p. 2089 (1967)]. Az olyan (VI) általános képletű vegyületek, amelyekben R 2-4 szénatomszámú, elágazó vagy egyenes szénláncú alkilcsoportot vagy ciklohexil-csoportot jelent, előállíthatok közismert módon úgy, hogy egy megfelelően szubsztituált (VIII) általános képletű benzo[b]tiofén-3-karbonsavat, amelyben R jelentése a fenti, például tionil-kloriddal reagáltatunk. A (VIII) általános képletű vegyületek előállíthatók az F. Sauter, L. Golser és P. Stuetz által leírt haloform reakcióval [Monatsh. Chem. 98, 2089 (1967)] a (IX) általános képletű, megfelelően szubsztituált 3-acetil-benzo(b)tiofén-származékokból. A (IX) általános képletben R jelentése ugyanaz, mint a (VIII) általános képletben. A (IX) általános képletű vegyületek egy része ismert, [R. Royer, P. Demerseman és A. Cheutin a Bull. Soc. Chim. Fr. 1534 (1961) és P. Faller a Bull. Soc. Shim. Fr. 934 (1969)], más része előállítható az említett publikációkban leírt módon. Azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek hasznos gyógyászati tulajdonságokkal rendelkeznek, és így a szív patologikus állapotának kezelésében hasznosíthatók. Különösen hatásosnak bizonyultak az angina pectoris kezelésénél. Jól ismert tény, hogy a szív kóros állapotait nagyon nehéz kezelni. Ez különösen igaz angina pectoris esetére. Ezzel a betegséggel a szív élettani elváltozásai mellett együtt járnak a mentális funkciók súlyos és hosszan tartó zavarai is. Ez magyarázza legalábbis részben, hogy ez a betegség főleg olyan embereknél jelentkezik, akik természetüknél fogva túl lelkiismeretesek, vagy akiknek foglalkozásával nagy felelősség, illetve súlyos erkölcsi és szellemi stressz jár együtt. E betegségek kezelése meglehetősen bonyolult, tekintve, hogy nem minden páciens reagál ugyanarra a gyógymódra, vagy bizonyos esetekben az alkalmazott terápia hatástalanná válik, és újabbal kell helyettesíteni. Magának a betegségnek a kezelésén kívül több esetben sokat tehetünk az állapot enyhítése érdekében azáltal is, hogy módosítunk bizonyos fizilógiai tényezőket, melyek együttesen hozzájárulnak a kóros állapot kifejlődéséhez. Átfogó cikket közölt R. Charlier a Nouvelle Presse Mediciale 1974-es évfolyamának 3. számában, a 2407—2410. oldalon, ahol az eddig használt anti-anginális szerek kitűnő elemzését adta és beszámolt azok előnyeiről és hátrányairól. E cikk szerzője, aki évek óta foglalkozik a kezelési problémákkal és az angina pectoris mechanizmusának kutatásával, a tárggyal kapcsolatban számtalan cikket és két könyvet is írt melyekben felsorolta azokat a feltételeket, amelyeket az ideális anti-anginális szereknek ki kell elégíteniük. Ezeket a feltételeket az alábbiakban foglalhatjuk össze: 1. Minthogy angina pectoris roham alatt a páciens myocardiuma túl sok oxigént fogyaszt, kívánatos, hogy csökkentsük a myocardium oxigén-szükségletét. Ez a szívfrekvencia csökkentésével és esetleg az artériás vérnyomás mérséklésével érhető el. 2. Ugyanezen célból kívánatos növelni a myocardium oxigénellátását, vagy masszázzsal javítani a szívizom vérellátását. 3. Minthogy az angina pectoris rohamot a szimpatikus idegrendszer izgatása váltja ki és ez megnöveli a véráram katechinamin-szintjét, nevezetesen adrenalin- és noradrenalin-szintjét, fontos, hogy az anti-anginás szerv rendelkezzék antiadrenerg tulajdonságokkal, és így legalább részben csökkentse a tachikardiát és a magas artériás vérnyomást, amelyeket a magas szimpatikus tónus eredményez. 4. A szívizomzat teljesítőképességét nem szabad tovább csökkenteni, tekintettel a szívizmok hemodinamikus szerepére, vagyis a szív-percvolumenre, ellenkezőleg, bizonyos mértékig stimulálni kell a szívizmokat. A szerző először a nitritekkel foglalkozik, melyek növelik a myocardium oxigénellátását, anélkül, hogy csökkentenék a szív funkcióit és nem csökkentik a szív frekvenciáját sem. Ezt egy egész sor vegyület, mint a prenilamin, benziodaron, imolamin, iproveratril, hexobendin, oxifedrin, fenalcomin, dipyridamol, carbocromen és lidoflazin vizsgálata követi. E vegyületek kétségtelenül értékes koszorúér tágítok, de nem csökkentik a szívizom a normális funkciók ellátásához szükséges oxigénfogyasztását, és nem gátolják az adrenalin-többlet eredményezte kardiovaszkuláris reakciókat. A továbbiakban a /3-blokkoló szerekről, mint a propranololról, practololról, oxprenololról, alprenololról, pindololról és sotalolról van szó. Ezek a szerek kétségtelenül értékesek a szorongás kezelésében, minthogy csökkentik a szívizom oxigénszükségletét a szívfrekvencia jelentős csökkentése által. Ezeknek antiadrenerg hatásúk is van. Egyszersmind azonban csökkentik a szívizom oxigénellátását és a szívműködést is. A másik újabb szer, a perhexilén•maleát, növeli a szívizom oxigén-ellátottságát, de ugyanakkor csökkenti a szívfrekvenciát is, és ezáltal csökkenti a szívizom oxigénszükségletét. Nem gyakorol depressziós hatást a szívműködésre. Ez az anyag azonban nem fejt ki antiadrenerg hatást, bár besorolhatjuk a legígéretesebb anti-anginális szerek közé, de jelenlegi helyzete ezek sorában még további vizsgálatra szorul. Végül a cikk foglalkozik az amiodaronnal, amelyet néhány éve használnak a klinikumban mint nagyon hatásos anti-anginális szert. A szerző szerint ez az anyag rendelkezik azzal a négy tulajdonsággal, melyek jelenlegi ismereteink szerint szükségesek ahhoz, hogy hasznos és hatásos anti-anginális szer legyen egy anyag. Ezek közül a szerek közül az amiodaron a leghasználhatóbb az összehasonlító vizsgálatok eredménye alapján. Ez az anyag elsősorban kiváló példája az anginális állapotot mérséklő jelenleg alkalmazott szereknek, másodsorban pedig rendelkezik mindazon tulajdonságokkal, melyek szükségesek az anginális állapot enyhítésére. Kémiai szempontból az amiodaron hasonló a találmány szerinti vegyületekhez. E tényezőket figyelembe véve összehasonlító vizsgálatokat végeztünk egy a találmány szerinti el5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
