172729. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefém-vegyületek előállítására
49 172729 SO metánban -55 C°-on, kevertetés közben. Az elegyhez —50 C°-on való kevertetés közben hozzáadunk 0,850 g, a 93. példa szerint előállított N-acetil-N-metilamino-származékot (A vegyidet) és a kevertetést 1 órán át szobahőmérsékleten folytatjuk 0-3 C°-on. Az elegyhez hozzáadunk 2 ml n-butanolt 50 C°-on és 30 percen át 0 C°-on kevertetjük. A reakcióelegyet hideg vízbe öntjük. Nátriumhidrogénkarbonáttal való semlegesítés után az elegyet etüacetáttal extraháljuk. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást 1 :1 etilacetát-dikiórmetán eleggyel végezve. 0,298 g 7-amino-3-(5-N-acetil-N-metilamino-1,3,4- -tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidril észtert kapunk. IR: hullámszám^ax cm'1: 1785 (béta-laktám), 1732 (észter). NMR (CDCI3, ppm): 1,8 (széles váll, NH2), 2,36 (s, COCH3), 3,60 (s, CH3), 3,70, 4,05 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 4,85 (d, C6-H, J = 5Hz), 5,04 (d, C7-H, J = 5 Hz), 7,18 (s, aromás H), 7,92 (s, CH02). 101. példa 62,7 mg diketént 1,5 ml diklórmetánban oldunk és az oldathoz csepegtetve hozzáadunk —50 C°-on 120 mg brómot 1 ml diklórmetánban oldva. A kevertetést és a hűtést 15 percen át folytatjuk. A reakcióelegyet csepegtetve hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 0,260 g, a 100. példa szerint előállított 7-amino-3-(5-N-acetil-N-metilamino-l,3,4-tiadiazol-2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert és 0,04 g piridint tartalmazó 3 ml diklórmetánban. Az adagolást —30C°-on való kevertetés mellett végezzük. 30 perc után a reakcióelegyet vizes nátriumklorid-oldattal mossuk. A szerves réteget csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot 3 ml DMA-ban oldjuk. Az oldathoz 0,04 g, tiokarbamidot adunk és az oldatot 1,5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, amíg a reakció végbemegy. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük. A szerves réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, az eluálást etilacetáttal végezve. 0,135 g 7-[(2-amín o t i a zol-4-il)-acetamido]- 3-(5-N-acetil-N-metüamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. IR: hullámszám^ax cm'1: 1785 (béta-laktám), 1730 (észter), 1675 (amid). NMR (DMSO—d6, ppm): 2,39 (s, COCH3), 3,42 (s, CH2), 3,54 (s, CH3), 3,86, 4,08 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,29 (d, C6-H, J = 5Hz), 5,84 (q, C7—H, J = 5, 9 Hz), 6,28 (s, n-csoport), 6,79 (s, CH02), 7,29 (s, aromás H), 9,00 (d, NH, J = 9 Hz). 102. példa 0,075 g, a 101. példa szerint előállított benzhidrilészter, 1 ml anizol és 2 ml trifluorecetsav elegyét 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. Az oldószer csökkentett nyomáson való eltávolítása után a maradékot abszolút éterrel eldörzsöljük. A csapadékot vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldjuk és az oldatot Amberlite XAD—II. oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást vízzel, majd 5%-os etanollal végezzük. Az aktív terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és liofilizáljuk. 0,035 g 7-[(2- -aminotiazol-4-il)-acetamido]-3-(5-N-acetil-N-metilamino-1,3,4-tiadiazol-2-il)- 3-cefem-4-karbonsav-nátriumsót kapunk. IR: hullámszám ^ax cm'1: 1765 (béta-laktám), 1685 (amid), 1610 (karboxilát). NMR (D20, ppm): 2,55 (s, COCH,), 3,69 (s, CH2), 3,79 (s, CH3), 3,91, 4,17 (ABq, C2-H, J = 18 Hz), 5,38 (d, C6-H, J = 5 Hz), 5,86 (d, C7— H, J = 5 Hz), 6,62 (s, n-csoport). 103. példa 3,1 g, a 21. példa szerint előállított tioszemikarbazon-benzhidrilésztert és 1,3 g klóranilt 30 ml dioxánban oldunk és az oldatot 11 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A 23. példában megadott módon való feldolgozás után 2,4 g 7-tien i 1 a c e t a m i do-3-(5-dimetilamino-1,3,4-tiadiazol -2-il)-3-cefem-4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Op.: 189-191 C° (halványsárga lemezek). 104. példa 2,4 g, a 41. példa szerint előállított tioszemikarbazon-karbonsavat és 1,3 g klóranilt 21 ml dioxánban oldunk és az oldatot 13 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A 42. példában leírt módon való feldolgozás után 1,6 g megfelelő tiadiazol-származékot kapunk. Op.: 171,5—173 C (bomlik). 105. példa 3,4 g, a 17. példa szerint előállított diacetátot és 1,3 g klóranilt 21 ml dioxánban oldunk és az oldatot 18 órán át 42 C°-on kevertetjük. A 18. példában leírt módon való feldolgozás után 2,75 g megfelelő tiadiazol-származékot kapunk. 106. példa 2,1 g, a 75. példa szerint előállított tioszemikarbazont és 0,9 g klóranilt 15 ml dioxánban oldunk és az oldatot 12 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A 76. példában leírt módon való feldolgozás után 1,4 g megfelelő tiadiazol-származékot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 25
