172722. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pregnán 21-savszármazékok előállítására
7 172722 8 3,20-dioxo-l 6a-metil-l,4-pregnadién-21 -sav, 6a-fluor-3,20-dioxo-4-pregnén-21-sav, 6a-fluor-3,20-dioxo-1,4-pregnadién-21 -sav, 6a-fluor- 3,20-dioxo-16a-metil-4-pregnén-21 -sav, 6a-fluor-3,20-dioxo-16a-metil-1,4- -pregnadién-21 -sav, 6a-fluor-2-klór-3,20-dioxo-16a-metil-l ,4- -pregnadién-21 -sav, valamint ezen savak nátriumsója, metil-, etil-, pro pii-, butil-, pentil-, és hexilésztere. 10 Az I általános képletü vegyületek értékes gyógyszer-hatóanyagok, vagy értékes közbenső termékek gyógyszer-hatóanyagok előállításához. Az I általános képletű farmakológiailag hatásos 15 vegyületek helyi alkalmazáskor kitűnő gyulladásgátló hatást mutatnak és azzal az előnnyel is járnak, hogy általánosan a szervezet egészére gyakorlatilag hatástalanok. A találmány szerinti vegyületek gyógyászati 20 hatását vasoconstrictio-kísérlettel mutatjuk be. Emberi bőrön az alábbi módon idéztünk elő vérbőséget: A kísérletre jelentkező férfiak és nők hátán egy 25 2 cm széles Tesa-film hússzori ugyanonnan történő letépésével a stratum comeumot elroncsoltuk és így kifejezett vérbőséget idéztünk elő. E terület meghatározott 4 cm2 területére kb. 5 50 mg kenőcsöt vittünk fel. A kenőcs alapanyaga (hatóanyag nélkül) a kontrollként szolgált. A megfigyelés mellett az egyes személyek hátát az 1., 4., 6. és 8. óra eltelte után Kodak-Color filmet használva lefényképeztük. A vérbőség és vasoconstrictio meghatározására az egyes bőrfelületek színeit a színesfilmről világosság-mértékre számítottuk át. A színesfilmről interferenciaszűrőn átvilágított egyes részek világosságukban különböznek. Világosság-indikátorként egy FS 9A típusú szekunder elektronsokszorozót használtunk. A színértékek meghatározására a szekunder elektronsokszorozó anódáramát mértük. Az összehasonlítás miatt relatív értékelést végeztünk, mivel mind a kezeletlen bőr, mind pedig a vérbőség helyén jelentkező vörös szín intenzitása az egyéntől függ. A kezeletlen bőr színértékét 100-zal a roncsolt bőr értékét 0-val jelöltük. Az alábbi táblázatban az egyes kísérleti eredmények átlagos értékelését adjuk meg. Szám Anyag Konc. % Kísérletek száma 1 Értékelés 4 8 óra I 6a-fluor-l 10-hidroxi-3,2O-dioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21-sav-metilészter 0,1 6 35 55 80 II 6a-fluor-l lß-hidroxi-3,20- -dioxo-16a-metil-l ,4-pregnadién-21 -sav-etilészter 0,1 5 0 20 40 m 6a-fluor-3,l 1,20-trioxo-l 6a-metil-1,4-pregnadién-21 - -sav-metilészter 0,1 6 35 85 90 IV 3,11,20-trioxo-l ,4-pregnadién-21 -sav-etilészter 0,1 • 6 10 65 90 V 6a-fluor-3,20-dioxo-l 6c-metil-4-pregnén-21 -sav-butilészter 0,1 8 35 55 60 A táblázatból egyértelműen látható, hogy a találmány szerinti metilészter (ÍII) kifejezetten erősebb hatású, mint a 779 869 sz. belga szabadalmi leírás szerinti metilészter (I). Ugyancsak erősebb hatású a IV számú etilészter a fenti szabadalmi leírás szerinti megfelelő etilészternél (II). Látható ugyancsak, hogy az V vegyület -bár nem tartalmaz sem 1-helyzetű kettőskötést, sem 11-szubsztituenst - ugyancsak kifejezett gyulladásgátló hatással rendelkezik. A találmány szerinti ül—V vegyületek csakúgy, mint az I és II korábbi vegyületek szisztematikus alkalmazása mellett a szervezet egészére gyakorlatilag hatástalanok. Az új vegyületek a galénuszi gyógyszerészet szokásos hordozóival együtt kontakt dermatitis, különféle ekcémák, neurodermitis, erythrodermia, égések, pruritis vulvae et ani, rosacea, erythematodes cuta- 55 neus, psoriasis, liehen ruber planus et verrucosus és hasonló bőrbetegségek helyi kezelésére alkalmasak. A gyógyszerkészítmények előállítása szokásos módon történhet, melynek során a hatóanyagokat 60 alkalmas adalékokkal a kívánt alkalmazási formává, mint például oldatokká, öblítővizekké, kenőcsökké, krémekké, tapaszokká alakítjuk át. Az így összeállított gyógyszerekben a hatóanyag-koncentráció az alkalmazási formától függ. öblítővizek és kenőcsök 6s előnyösen 0,001—1% hatóanyagot tartalmaznak. 4
