172703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-omega-tetra-nor-prosztaglandin származékok előállítására
11 172703 12 A 9-oxo-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5 -cisz-13-transz-c^-tetranor-1 - -dekarboxi-l-(tetrazol-5-U)-prosztadiénsav (kiindulási anyag) előállítása 12 ml analitikai tisztaságú acetonban 600 mg 9a -h i d r oxi-11 a, 15a-bisz-(tetrahidropiran-2-iloxi)-16- -fenoxi-5-cisz-l 3-transz-w-tetranor-l-dekarboxi-l-(tetrazol-5-il)-prosztadiénsavat oldunk, az oldatot -15 C° hőmérsékletre hűtjük és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,6 ml Jones-reagenst adunk hozzá. 30 percen át —10 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 0,6 ml 2-propanolt adunk hozzá, további 5 percen át keverjük, 75 ml etilacetátot adunk hozzá, 3x1-0 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Színtelen, olajos desztillációs maradékként 510 mg 9-oxo-lla,15a - bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-13 - transz-co-tetranor-1 -dekarboxi- l-(tetrazol-5-il)-prosztadiénsavat kapunk. 9. példa 10. példa A 9-oxo-11 a, 15a,-dihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-w-tetranor-1 -dekarboxi-l-(tetrazol-5-il)-prosztadiénsav előállítása Jégecet és víz 65 :35 arányú elegyének lOml-ében 508 mg 9-oxo-11 a, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-co-tetranor-l- dekarboxi ! -(tetrazol-5-il)-prosztadiénsavat oldunk, az oldatot 25 C° hőmérsékleten nitrogénatmoszféra alatt 20 órán át keverjük, majd forgó filmbepárlóval desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos nyersterméket szilikagélből (Mallinckrodt CC-7, 100-200 mesh) készült kromatografáló oszlopon, az eluálást kloroform, és etilacetát elegyével végezve tisztítjuk. A kevésbé poláros szennyezőanyagok eluálódása után elkülönített frakcióból színtelen olajos termékként 240 mg 9-oxo-l la,l 5a-dihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-co-1 e t ranor-1 -dekarboxi-1 -(tetrazol-5-il)-prosztadiénsavat kapunk. 11. példa A 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetra-hidropiran-2-il-oxi)-16-fenoxi-5-císz-13-transz-w-tetranor-(N-metánszulfonil)-prosztadiénsavamid kündulási anyag előállítása 6,0 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1,7 g [4-(metánszulfonil-aminokarbonil)-butil]-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 3,2 ml, dímetilszulfoxíddal készült 2,0 mólos (6,5 mM) nátrium-metil-szulfinil-metid oldatot adunk. A kapott vörös színű, ilid-származékot tartalmazó oldathoz cseppenként 20 perc alatt 610 mg (1,29 mM), 5 ml vízmentes dimetilszulfoxidban oldott 2-[5a-hidroxi-3a-(tetrah i d r o p iran-2-iloxi)-2/3-(3a-(tetrahidropiran-2-ilo xi>4- -fenoxi-1 -transz-buten-1 -il/-ciklopent-la-il]-acetaldehid-y-hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd jeges vízbe öntjük. 3 x 20 ml etilacetáttal mossuk a lúgos pH-jú vizes oldatot. a szerves oldószeres extraktumot elkülönítjük és egyesítjük, 10 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos terméket szilikagélből készült kromatografáló oszlopon tisztítjuk, ami után 684 g tiszta, olajos 9a,-hidroxi-lla,15a-bisz-(tetrah i d ropiran-2-iioxi)-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-co-tetranor-(N-metánszulfonil)-prosztadiénsavamidot kapunk. 12. példa A 9a,1 la,15a,-trihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-cu-tetranor-(N-metánszulfonil)-prosztadiénsavamid előállítása Jégecet és víz 65 :35 arányú elegyének 5 ml-ében 250 mg megfelelő tetrahidropiranilétert (előállítását a 11. példában) oldunk, az oldatot 25 C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt 18 órán át keverjük, majd desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott olajos nyersterméket szilikagélből (Mallinckrodt CC—7, 100—200 mesh) készült kromatografáló oszlopon, az eluálást kloroform és etilacetát eleggyel végezve tisztítjuk. A kevésbé poláros szennyezőanyagok eluálódása után elkülönített frakcióból színtelen, olajos anyagként 180 mg 9a, 1 la, 15a-trihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13--transz-otetranor-(N-metánszulfonii)-prosztadiénsavamidot kapunk. Az előállított termék a folyadék-folyadék kromatográfiás vizsgálat szerint egynemű. IR-spektrum (CHCI3), jellemző sávok 1715 és 96,5 cm"‘ hullámszámnál. 13. példa A 9-oxo-l la,15a-bisz(tetrahidropiran-2- -iloxi)-l 6~fenoxi-5-cisz-l 3-transz-w-tetranor-(N-metánszulfonil)-prosztadiénsavamid kiindulási anyag előállítása 8 ml analitikai tisztaságú acetonban 400 mg megfelelő 9-hidroxivegyűletet (készül a 11. példa szerint) oldunk, az oldatot -10 C° hőmérsékletre hűtjük és nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,4 ml Jones-reagenst adunk hozzá. 30 percen át —10C° hőmérsékleten keverjük a reakcióelegyet, majd 0,4 ml 2-propanolt adunk hozzá és további 5 percen át keverjük. Ezután 60 ml etilacetátot adunk hozzá, 3 x 10 ni vízzel mossuk, nátriumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor színtelen, olajos desztillációs maradékként 380 mg 9-oxo-l la,l 5a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-co-tetranor-(N-metánszulfonil> -prosztadiénsavamidot kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
