172703. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16-fenoxi-omega-tetra-nor-prosztaglandin származékok előállítására
7 172703 8 dtást. Így például az 1-es szénatom tetrazolücsoporttal szubsztituálható. A 16-fenoxi-PGE2 tetrazolilszármazéka a 16-fenoxi-PGE2 észterszármazékaival hasonló módon használható, közelebbről, a szülés vagy az abortusz megindítására, a gyomorsav termelés gátlására és a gyomorfekélyek kezelésére. A találmány szerinti eljárással olyan, a felső oldalláncban módosított prosztaglandinokat is előállíthatunk, amelyek az 1-es szénatom karboxilcsoportja (észterezett) helyett karbonsavamidocsoportot tartalmaznak. A kiindulási anyagként használt vegyületeket - ahol X egy R”HNOC- általános képletű csoport, ahol R” az előzőekben megadott jelentésű — úgy is előállíthatjuk, hogy az 1 és 2 általános képletű vegyületeket, vagy ezek megfelelő 15-epimer módosulatát izocianátokkal reagáltatjuk, és a terméket híg savval hidrolizáljuk. Az N-metilszulfonil-16-fenoxi-PGE2 -karbonsavamidot például a 16-fenoxi-PGE2 észterszármazékaihoz hasonlóan használhatjuk. Igen előnyös tulajdonságokkal rendelkeznek a prosztaglandinok p-bifenililészterei. Ezeknek az előállítását a következő példákban ismertetjük. Maga az eljárás igen egyszerű. Úgy járunk el, hogy a prosztaglandin metilénkloriddal készült, egy dehidratálószert, például dicildohexil-karbodiimidet tartalmazó oldatához p-fenilfenolt adunk, majd egy éjszakán át keverjük a reakdóelegyet. Bár ezen vegyületek in vitro kísérletekben nem mutatnak kifejezettebb hatást a sima izmokra, a 16-fenoxi-w-tetranor-PGE2 és —PGF2<* p-bifenililésztereivel elérhető magzatelhajtás jelzi, hogy ezek élettani hatása lényegesen erősebb, mint a szabad savak élettani hatása. A következőkben példákkal szemléltetjük a találmány szerinti eljárást. A példák a találmány oltalmi körét nem érintik, csak szemléltető jellegűek. Az olvadás- és forráspontok nem korrigált értékeket jelentenek. 1. példa A 9a-hidroxi-l la, 15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-l 6-fenoxi-5-cisz-l 3-transz-co-tetranor-prosztadiénsav kiindulási anyag előállítása 6 ml vízmentes dimetilszulfoxidban 1,6 g (3,6 mM) (4-karboxi-n-butil)-trifenil-foszfóniumbromidot oldunk, az oldathoz vízmentes nitrogénatmoszféra alatt 3,24 ml, dimetilszulfoxiddal készült 2,0 mólos (6,5 mM) nátrium-metilszulfinil-metid oldatot adunk. A keletkezett vörös színű, ilidszármazékot tartalmazó oldathoz cseppenként, 20 perc alatt 613 mg (1,29 mM), 5,0 ml vízmentes dimetilszulfidban oldott 2-[5a-hidroxi-3a-(tetrahidr o pi r a n - 2 - i loxi)-20-(3a-tetrahidropiran-2-iloxi-4-fenoxi-1 -transz- buten-1 -il)-dklopent-1 -il ]-acetal dehid-7- -hemiketált adunk. 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük a reakdóelegyet, majd jeges vízbe öntjük. A lúgos pH-jú vizes oldatot kétszer 20—20rml etilacetáttal mossuk, majd pH-ját 10%-os vizes hidrogénklorid-oldattal 3-ra állítjuk be. 3 x 20 ml etilacetáttal extraháljuk a savas pH-jú vizes oldatot, az egyesített szerves oldószeres extraktumot 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk, amikor desztillációs maradékként szilárd halmazállapotú terméket kapunk. Ehhez etüacetátot adunk, szűrjük, a szűrletet desztilláljuk. Desztillációs maradékként 754 mg 9a-hidroxi-1 la, 15a-bisz(tetrahidropiram-2-Üoxi)-16-fenoxi-5- -cisz-13-transz-<o-tetranor-prosztadiénsavat kapunk. Az előállított vegyidet kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a karboxilcsoportra jellemző 1720 cm'1-es hullámszámnál látszik kifejezett elnyelési maximum. 2. példa A 9-oxo-lla,15a-bisz-(tetrahidropiran-2- -iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-co-tetranor-prosztadiénsav (kiindulási anyag) előállítása 13 ml analitikai tisztaságú acetonban 754 mg (1,3 mM) 9a-hidroxi-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2- -il 0 xi ) -16-fenoxi-5-cisz-13-transz-oj-tetranor-prosztadiénsavat oldunk, az oldathoz — 10C° hőmérsékleten, nitrogénatmoszféra alatt, cseppenként 0,56 ml (1,41 mM) Jones-reagenst adunk. 20 percen át -10 C° hőmérsékleten tartjuk a reakcióelegyet, majd 0,260 ml 2-propanolt adunk hozzá és 5 percen át keverjük. Ezután 75 ml etilacetátot adunk hozzá, 3 x 10 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal vízmentesítjük és desztilláljuk. Desztillációs maradékként 752 mg nyers 9-poxo-lla,15a-bisz(tetrahidropiran-2-iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-13- -transz-w-tetranor-prosztadiénsavat kapunk. Ezt szilikagél kromatografáló oszlopon, az eluálást etilacetáttal végezve, tisztítjuk, ami után 505 mg tiszta terméket kapunk. 3. példa A 9oxo-11 a, 15a-dihidroxi-16-fenoxi-5-cisz-13-transz-cj-tetranor-prosztadiénsav előállítása. Jégecet és víz 65 : 35 arányú elegyének 6,3ml-ében 505 mg (0,9 mM) 9-oxo-lla,15a-bisz(tetrahidropiran2-iloxi)-16-fenoxi-5-cisz-13- -transz-co-tetranor-prosztadiénsavat oldunk, az oldatot nitrogénatmoszféra alatt, 25 C° hőmérsékleten, 18 órán át keverjük, majd forgó filmbepárióval desztilláljuk. A desztillációs maradékként kapott nyers, olajos terméket szilikagélből (Mallinckrodt CC-4, 100—200 mesh) készült kromatografáló oszlopon, az eluálást etilacetáttal végezve tisztítjuk. A kevésbé poláros szennyezőanyagok eluálódása után 210 mg olajos 9-oxo-lla,15a-dihidroxi-16-fenoxi-5- -cisz-13-transz-co-tet ranor-prosztadiénsavat kapunk. Az előállított vegyidet kloroformos oldatában vizsgált infravörös abszorpciós spektrumában a karbonilcsoportra jellemző 1725 és a 13,14-transz-helyzetű telítetlen vegyértékkötésre jellemző 970 cm'1 hullámszámnál látszik elnyelési maximum. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
