172685. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2,3-dihidroimidazol(2,1-b) tiazol-származékok előállítására
9 172685 10 fenilbutazón hatásához mint kontroll anyaghoz viszonyítva. AD30 mg/kg AD40 mg/kg 1. példa 5,219 7,780 Fenilbutazon 16,112 27,446 Az 1. példában leírt vegyület legkisebb aktív adagja 3,38 mg/kg. 2. Gyapotlabdacs által keltett granuloma patkányoknál A vizsgálatot G.E. ARTH által leírt módszerrel végeztük (J.Am.Chem.Soc., 80, 3161, 1958). A hím patkányokat csoportokra osztottuk, gyengén elkábítottuk őket és a hátoldalukat szőrtelenítettük. Körülbelül 1 cm vágást végeztünk a spina mentén és 2 darabka kártolt gyapotlabdacsot -egyenként körülbelül 20 mg - helyeztünk a bőr alá a nyak mindkét oldalán. A kezelést hét napon át folytattuk orálisan, a hatóanyagot BT közegbe szuszpendálva. A kontroll-csoport csak a BT közeget kapta, ugyanolyan kísérleti körülmények között. Az utolsó vizsgálat után 24 órával a szemcséket kimetszettük és lemértük. Az 1. példában leírt vegyület megakadályozta a granuloma kifejlődését. Ebben a vizsgálatban a vegyület kétszer olyan aktív mint a fenilbutazon. 3. Ultraibolya sugárzás által keltett erithema tengerimalacokon Szőrtelenített tengerimalacokat 25 cm-re 300 W-os higanygőz-lámpa alá helyezve erithemát 40 hoztunk létre. A tengerimalacok hátát flexibilis gumival fedtük, melyen 3 db kör alakú, 8 mm átmérőjű perforáció volt. A besugárzás után 2 illetve 5 órával végeztük el az eritherma kiértékelését. 45 A kezelést gyomorba történő adagolással végeztük, 5 ml/kg térfogattal. Az 1. példa szerinti vegyület védőhatása a beadott dózissal arányos, igen erőteljes már az első 50 3 órában, és 6 órán át tart a beadás után. 4. Freund-adjuvanssal előidézett arthritisz patkányokon 55 ftttkányok a hátsó végtag tájékán mycobacterium butyricum injekciót kaptak, amely a 10. napra gyorsan kifejlődő artritiszt hozott létre. Az 1. példában leírt vegyület gátló hatása az 60 adjuváns-indukált ppliarthritisz kifejlődésével szemben patkányokon 5 mg/kg dózistól kezdve észrevehető. A használt ellenőrző módszerek: a végtag térfogata, a gyulladásnak kitett végtagízület röntgen-vizsgálata, az állatok súlygörbéje. 65 B. Lázcsillapító hatás 4 g/kg dózisban adagolt szubkután élesztő-injekcióval lázt idéztünk elő patkányokon. 5 A kezelést az élesztő injekció után 17 órával kezdtük gyomorba történő adagolással. A patkányok végbélnyílásában mért hőmérsékletváltozást vizsgáltuk az idő függvényében, az abszolút kontroll állatoknál, az „élesztő” kontroll állató toknál és a kezelt állatoknál. Az 1. példában leírt vegyület hatásossága 3,38 mg/kg-nál kezdődik. C. Fájdalomcsillapító hatás 15 Mint az előzőekben leírtuk, az 1. példa vegyületei jelentős fájdalomcsillapító hatással rendelkeznek az ecetsavval kiváltott viscerális fájdalom csillapításában. 20 D. Tolerancia patkányoknál A krónikus mérgezési vizsgálatokat 40 mg/kg/nap adagolással végeztük patkányokon. A vizsgálat iga- 25 zolta, hogy az 1. példa vegyületei nem váltanak ki jelentősebb mellékiiatást. Az alacsony ulcerogén hatás, mint amit patkányokon találtunk, azonos mint az alkalmazott kontroll anyagokkal. 30 Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az (I) általános képletű 2,3-dihidro- 35 -imidazo[2,l-b]tiazol-származékok és azok gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, amelyben, R jelentése olyan (4) általános képletű csoport, amelyben A jelentése hidrogénatom, halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi- csoport, Rj jelentése olyan (5) általános képletű csoport, amelyben B jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxicsoport, R2, R3, R4 és R5 jelentése hidrogénatom, 1—4 szénatomszámú alkil- vagy fenilcsoport, és jelentéseik lehetnek azonosak vagy különbözőek, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű 2-amino-A2-tiazolint egy (III) általános képletű a-brómozott ketonnal kondenzálunk, a képletekben R, Rj, R2, R3, R4 és R5 jelentései megegyeznek az (I) általános képletnél definiáltakkal. (Elsőbbsége: 1977. márciusi.) 2. Eljárás az (I) általános képletű 2,3-dihidro-imidazof2,l-b]tiazol-származékok, és azok gyógyászatig elfogadható savaddíciós sóinak előállítására, amelyben, R jelentése olyan (4) általános képletű csoport, amelyben A jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, R, jelentése olyan (5) általános képletű csoport, amelyben B jelentése halogénatom vagy 1-4 szénatomszámú alkoxi-csoport, 5
