172659. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiazolidin származékok, valamint ilyen hatóag-ot tart gyógyászati készítmények előállítására
9 172659 10 kül, hogy reakcióközegként további oldószer adagolása szükséges lenne. Maga a reakció exoterm lefutású, így a reakcióelegyet előnyösen hűtjük. Az alkalmazott hőmérséklet —35 és +60 C° között, célszerűen +10 és +35 C° között változhat. A reakció időtartama legalább 30 perc, legfeljebb 2 nap. A megadottnál hosszabb reakcióidő alkalmazása már nem jelent semmiféle előnyt. Általában 6 és 20 óra közötti reakcióidőtartamokat alkalmazunk. A reakcióelegy feldolgozásánál úgy járunk el, hogy adott esetben az amin ledesztillálása és a reakcióelegy vízzel történő felhígítása után az I általános képletű vegyület nehezen oldható alakban leválik. Ha az I általános képletű vegyületben R4 vagy Rs szubsztituens hidrogénatomot jelent, akkor a lehetőség szerint 7,5—8,5 közötti pH-tartományt állítunk be. Az I általános képletű vegyületek a vízzel való kicsapás után többnyire viszkózus olaj alakjában válnak ki, amelyek különösen kis térigényű R1 és R2 szubsztituensek esetében többé-kevésbé gyorsan átkristályosodnak. A kristályosítás alkalmas oldószerekkel, például vízzel, éterrel, diizopropiléterrel, széntetrakloriddal, petroléterrel, n-butilacetáttal gyorsítható. A vizes kicsapás után az I általános képletű vegyületek alkalmas oldószerrel, előnyösen egy rövidszénláncú ecetsavas alkilészterrel, például metilacetáttal vagy etilacetáttal extrahálhatjuk. Az extrahált fázis megfelelő szer, például vízmentes nátriumszulfát vagy magnéziumszulfát feletti szárítása után az I általános képletű vegyületeket előnyösen az oldat csökkentett nyomáson történő bepárlása útján állíthatjuk elő. Az I általános képletű vegyületeket elkülönítés és tisztítás nélkül H—Z általános képletű proton-tartalmú savakkal a megfelelő savaddíciós sókká is átalakíthatjuk. A c) eljárásváltozat szerint egy Vili általános képletű vegyületet egy ismert IX általános képletű vegyülettel oldószeres közegben reagáltatunk. Oldószerként különösen alkalmasak az 1-4 szénatomos alkoholok és az ecetsav 1-4 szénatomos alldlészterei, például a metilacetát és az etilacetát. A reakciókat általában 0 és 60 C°, előnyösen 15 és 35 C° közötti hőmérsékleten végezzük. A reakció időtartama 5 és 60 óra között ingadozik. A reakciónál különösen azok a VIII általános képletű vegyületek bizonyultak alkalmasnak, amelyeknek szulfamoil-csoportján az R4 hidrogénatomon kívül egy nagy térigényű Rs szerves csoport van, így például a ciklooktil- vagy terc-butil-csoport vagy R4 és Rs szubsztituensként mindenkor egy szerves csoportot tartalmazó VIII általános képletű vegyületek. A d) eljárásváltozat szerint egy VIII általános képletű merkaptoketont vízmentes, poláros, közömbös oldószer, például dioxán, tetrahidrofurán, metilacetát, etilacetát oldószer alkalmazásával egy X általános képletű karbodiinüddel 1:1 mólarány mellett reagáltatunk. A VIII általános képletű vegyület R4 és R5 szubsztituenseként főként a c) eljárásváltozatban említett szubsztituensek célszerűek. A reakciókat 0 C°—40 C°, előnyösen 10 és 30 C° között is végezhetjük, mimellett a reakcióidő 1-20 óra. A c) és d) eljárásváltozatban alkalmazott VIII általános képletű vegyületeket különböző módszerekkel állíthatók elő. így például egy II általános képletű vegyületet egy XVII általános képletű tiokarbonsawal, célszerűen tioecetsawal (R6= CH3) az a) reakcióvázlat szerint ekvivalens mennyiségű bázis, például káliumhidroxid jelenlétben vizes vagy alkoholos közegben a XVIII általános képletű tioészterré alakítjuk át. Az utóbbit gyengén lúgos közegben VIII általános képletű vegyületté hidrolizáljuk. A VIII általános képletű vegyület előállítására alkalmas másik lehetőség egy II általános képletű vegyület reagáltatása közömbös oldószerben alkálifémhidrogénszulfidokkal 0 és 40 C° közötti hőmérsékleten. így például nátrium- vagy káliumhidrogénszulfidot dimetilformamidos közegben reagáltatunk egy II általános képletű vegyülettel. A VIII általános képletű vegyület előállításánál alkalmazott reakciókomponensek a szakirodalomból ismertek. Az e) reakcióváltozat szerint egy XI általános képletű vegyületet egy alkalmas oxidálószerrel, előnyösen aktív mangán)IV)-oxiddal I általános képletű vegyületté, illetve ennek savaddíciós sójává alakítunk át. Oldószerként célszerűen halogénezett szénhidrogéneket, példáid metilénkloridot, kloroformot vagy tetraklóretánt alkalmazunk, a reakciót 0 C°—40 C° előnyösen 20 C° és 30 C° közötti hőmérsékleten 10—60 óra között végezzük. A XI általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy Z szubsztituensként célszerűen klór- vagy brómatomot tartalmazó II általános képletű halogénketont az Arzneimittel-Forsch. 22, 2095 (1972), folyóirat közleménye szerint egy alkalmas redukálószerrel, előnyösen nátrium-bórhidriddel metanolos közegben 0 C° és 25 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk és így XIX általános képletű vegyületet állítunk elő. A XIX általános képletű vegyület alkilhalogenidként reagál a Illa vagy IHb általános képletű tiokarbamidokkal, amikor is végső fokon a XI általános képletű izotiuroniumsók képződnek. A reakciókörülmények az a) reakcióváltozattal azonosak. Az f) reakcióváltozat szerint egy XII általános képletű vegyületet — ahol Y jelentése nem brómvagy jódatom, R4 és R5 nem hidrogénatom, de mindenkor egy közömbös, nem protonaktív szerves csoport - ismert XIII általános képletű vegyülettel reagáltatunk. A XII és XIII általános képletű vegyületeket 1:1—1:1,5 közötti mólarányban a fémorganikus reagenseknél szokásos közömbös és vízmentes oldószerek, mint éter vagy tetrahidrofurán jelenlétében reagáhatjuk. A megválasztott hőmérséklettartomány 0-60 C°, előnyösen 15—35 C° közötti, a reakció időtartama 1-30 óra. A reakciót akként végezhetjük, hogy a XII általános képletű vegyület oldatához a XIII általános képletű vegyület oldatát hozzácsepegtetjük. A megfordított eljárásváltozat azonban különösen előnyös, miszerint 1 mól XII általános képletű fémorganikus vegyület oldatát a megadott oldószeres közegben egy XIII általános képletű vegyület 1 —1,5 mólnyi mennyiségének oldatához csepegtetjük. A reakció befejezése után a reakciótermékeket a fémorganikus vegyületek reagáhatásánál szokásos 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
