172657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új D-homo-szteroidok előállítására
19 172657 20 Vízzel elegyedő krém előállítása: d) Hatóanyag Méhviasz (fehér) Ketosztearilalkohol Ketomakrogél 1000 Folyékony paraffin Klórkrezol Desztillált vízzel kiegészítve 0,1 súly% 15,0 súly% 7.0 súly% 3.0 súly% 5.0 súly% 0,1 súly% 100 súlyrészre. 5 10 A szteroidot kevés folyékony paraffinnal a példában leírt módon golyósmalomban meg őr öljük. A keveréket 100C°-ra melegítjük és a klórkrezolt hozzáadjuk. A keveréket oldódás céljából keverjük, majd 65 C°-ra hütjük. A méhviaszt, ketosztearil- 15 alkoholt és ketomakrogélt összeömlesztjük és 65 C°-on tartjuk. A szteroid-szuszpenziót ehhez a keverékhez adjuk, a maradék folyékony paraffint átöblítésre használjuk. A szteroidos-olajos fázist 60C°-on hozzáadjuk, majd gyorsan keverjük, az 20 emulziót közben lehűtjük gélképződési hőmérséklet fölé (40-45 C°). A keverést a krém megszilárdulásáig kis sebességgel folytatjuk. e) Intra- artikuláris injekció 25 ej) Finomrészecske nagyságú hatóanyag előállítása 2,8 g Tween 80-t 130 ml dimetilacetamidban oldunk. 12 g hatóanyagot 130 ml fenti oldatban 30 oldunk és a képződő oldatot egymás után két szárított zsugorított üvegszűrőn (3. és 4. sz.) átszűrjük. A hatóanyag oldatát aszeptikus körülmények között finom áramban keverés közben 10 perc alatt benzilalkohol vizes oldatához (10 g 35 1 liter vízben) adjuk. A készítményt legalább 3 órán át állni hagyjuk, a kiváló kristályokat szűréssel vagy centrifugálással összegyűjtjük. A készítményt vizes benzilalkohollal (10 g 1 liter vízben) oldjuk és a nedves szűrőlepényt jól záró 40 tartályba átvisszük. A részecskék 90%-a 10 /j-nál kisebb átmérőjű és 50 ju-nál nagyobb átmérőjű részecskék nincsenek jelen. e2) Injiciálható készítmény előállítása 45 összetétel Súly/tf% Az e! példa szerint előállított finom részecskenagyságú hatóanyag 0,50 50 Hidroxietilcellulóz 0,40 Benzilalkohol 1,00 Nátriumcitrát 0,30 Etiléndiamintetraecetsav-nátriumsó 0,01 Nátriumklorid 0,44 55 Citromsav q.s. Injekciós célokra alkalmas desztillált vízzel pH 4,8-5,5 értékig hígítva. 60 34. példa D-homo-kortizolt metanolban pirrolidinnel forralunk. A kapott 3-e na mint formaldehiddel etanol-víz-benzol-elegyben történő kezeléssel a megfelelő 65 6(3-hidro ximet il-vegyülett é alakítjuk, melynek dioxánban sósavval történő kezelésekor a 6-metilén-vegyület keletkezik. A nyert terméket piridinben borostyánkősavanhidriddel kezeljük, mikor is a megfelelő szukcinátot, azaz 110,17a-dihidroxi-6-met i 1 é n - 21 -szukcinoiloxi-D-homo -pregn-4-én-3,20-diont kapunk. 420 mg fenti vegyületet 42 ml toluolban 420 mg 5%-os palládium/báriumszulfát-katalizátor jelenlétében hidrogénezünk. A katalizátort leszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot 40 g szilikagélen kromatografáljuk. Eluálássai előbb a 11/3,17a-dihidroxi-6j3-metil-21 -szukcinoiloxi-D-homo-pregn-4-én-3,20-diont, majd a megfelelő 6a-vegyületet eluáljuk, melyet vizes etanolos nátriumhidroxid-oldattal történő reagáltatással a megfelelő nátriumsókká alakítunk. UV: 6241= 15000 és e24o= 16500. Szabadulttá igénypontok: 1. Eljárás (I) általános képletű új D-homo-szteroidok előállítására (mely képletben R6 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom, brómatom vagy metil-csoport, R11 jelentése hidroxil-csoport, fluoratom, vagy klóratom, R9 jelentése hidrogénatom, fluoratom, klóratom vagy brómatom, amennyiben R11 hidroxil-csoportot képvisel, vagy klóratom vagy brómatom, amennyiben R11 fluor- vagy klóratomot képvisel, R21 jelentése halogénatom vagy R, amennyiben R11 hidroxil-csoportot képvisel, vagy halogénatom, hidroxil-csoport, 1-15 szénatomos aciloxi-csoport vagy R, amennyiben R11 fluoratomot vagy klóratomot képvisel, R jelentése -OS02OH- vagy -OPO(OH)2-csoport vagy egy 2-8 szénatomos alifás di- vagy trikarbonsav aciloxi-csoportja, adott esetben nátrium-, kálium- vagy ammóniumsója alakjában, R17 a jelentése hidroxil- vagy 1-15 szénatomos aciloxi-csoport, és a szaggatott vonal az 1,2-helyzetben adott esetben jelenlevő további kötést képvisel), azzal jellemezve, hogy a) 9,11-dihalogén helyettesített vagy 9-halogén-11 -hidroxi helyettesített (I) általános képletű D-homo-szteroidok előállítása esetén, egy (III) általános képletű D-homo-szteroidot (mely képletben R212 jelentése halogénatom vagy R, 11-fluor-vegyületek előállítása esetén 1—15 szénatomos aciloxi-csoport is lehet, klónál reagáltatás esetén pedig még hidrogénatom is lehet az aciloxi-csoporton, halogénatomon és az R fenti jelentésein kívül, és R6, R, R17a és az 1,2-helyzetű szaggatott vonal jelentése a fent megadott) klórral vagy előnyösen N-klór-szukcmiimdből vagy N-bróm-acetamidból erős savval, célszerűen perklórsawal kapott hipoklórossawal vagy hipobrómossawal reagáltatunk — a ll-fluor-9-klór- vagy -bróm-vegyületek előállítása esetén HF jelenlétében - vagy 10
