172655. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-polién vegyületek előállítására
11 172655 12 Akut toxicitás B-vegyület DL10 mg/kg DL50 mgjkg DL90 mg/kg 1 nap után >4000 >4000 >4000 10 nap után 1400 1900 2600 20 nap után 710 1000 1400 Az (I) általános képletű vegyületek jelentős tumorgátló hatással rendelkeznek. A papillóma teszt során a dimetilbenzantracénnel és krotonolajjal előidézett tumorok esetében regresszió tapasztalható. A papillomák átmérője a teszt-vegyülettel végzett intraperitoneális kezelésnél 2 hét alatt az alábbi értékkel csökken: Teszt-vegyület Dózis mg/kg/hét Átmérő csökkenés A 50 38% A 100 69% B 25 45% B 50 63% Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyászatban gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Szisztémás kezelésre szolgáló készítményeket pl. oly módon állíthatunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy sóját mint hatóanyagot nem-toxikus, iners, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverünk. A készítményeket enterálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk. Enterális adagolásra pl. tablettákat, kapszulákat, drazsékat, szirupokat, szuszpenziókat, oldatokat vagy kúpokat, míg parenterális célokra infúziós vagy injekciós oldatokat alkalmazhatunk. A dozírozást a felhasználás módjának és az adott eset követelményeinek figyelembevételével választjuk meg. Az (I) általános képletű vegyületeket 5-200 mg-os napi dózisban egy vagy több részletben adagolhatjuk. Előnyösen alkalmazhatunk kb. 10-100 mg hatóanyagtartalmú kapszulákat. A készítmények iners vagy farmakodinamikailag aktív adalékanyagokat tartalmazhatnak. A tabletták vagy granulák pl. számos kötő-, töltő-, hordozóvagy hígítóanyagot tartalmazhatnak. A folyékony készítményeket pl. steril vízzel elegyedő oldatok alakjában formulázhatjuk. A kapszulák a hatóanyagon kívül töltő- vagy sűrítőanyagokat is tartalmazhatnak. A készítményekhez továbbá ízesítő adalékokat, valamint szokásos konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat és puffereket vagy más adalékokat is adhatunk. A fent említett hordozó- vagy hatóanyagok szerves vagy szervetlen eredetűek lehetnek (pl. víz, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, gumiarabicum, polialkilénglikolok stb.). A fenti adalékok alkalmazásának előfeltétele, hogy nem lehetnek toxikusak. Helyi kezelésre célszerűen kenőcsöket, tinktúrákat, krémeket, oldatokat, öblítőfolyadékokat, spray-t, szuszpenziókat stb. alkalmazhatunk. Előnyösek a kenőcsök és a krémek. A helyi kezelésre szolgáló készítményeket oly módon állíthatjuk elő, hogy a hatóanyagot nem-toxikus, iners, helyi kezelésre alkalmas, az ilyen készítményekben használatos szilárd vagy folyékony hordozóanyagokkal összekeverjük. A helyi kezelésre célszerűen kb. 0,01-0,3%, előnyösen 0,02-0,1%-os oldatokat, vagy kb. 0,05-5%ros, előnyösen kb. 0,1-2,0%-os kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. A készítmények adott esetben antioxidánsokat is tartalmazhatnak (pl. tokoferol, N-metil-'y-tokoferamin, butilezett hidroxianizol vagy butilezett hidroxitoluol). Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy a találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 228 g 5-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-3-metil-penta-2,4-dienil-l -trifenilfoszfóniumbromidot nitrogén-áramban 910 ml dimetilformamidhoz adunk és hűtés közben 5—10 C°-on 20 perc alatt 17,5g, kb. 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval elegyítjük. Az elegyet 1 órán át kb. 10C°-on keverjük, majd 5-8C°-on 61,8 g 3-formil-krotonsavbutilésztert adunk hozzá, 2 órán át 65 C°-on melegítjük, 8 liter jeges vízbe öntjük és 300 g nátriumklorid hozzáadása után összesen 18 liter hexánnal extraháljuk. Az extraktot 5x1 liter 6:4 arányú metanol-víz-eleggyel és 2 x 1,5 liter vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó 9-(4-metoxi-2,3,6- -t r imetil-fenil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-l -karbonsav-butilészter (kitermelés: 83,5%) (op.: 80—81 C°) a következőképpen alakítható a szabad savvá: 125,8 g 9-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil)-3,7-dimetil-nona-2,4,6,8-tetraén-l -karbonsav-butilésztert 2000 ml vízmentes etanolhoz adunk és 125,8 g káliumhidroxidnak 195 ml vízzel képezett oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet nitrogén-áramban 30 percen át forraljuk, majd lehűtjük, 10 liter jeges vízbe öntjük és kb. 240 ml tömény sósav hozzáadása után (pH = 2—4) összesen 9 liter metilénkloriddal kimerítően extraháljuk. Az extraktot kb. 6 liter vízzel semlegesre mossuk, kalciumklorid felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 700 ml hexánban felvesszük. A kiváló 9-(4-metoxi-2,3,6-trimetil-fenil>3,7-dimetil-nona-2,4,- 6,8-tetraén-l-karbonsav 228-230 C°-on olvad. Kitermelés: 37,3%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
