172652. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált 1-alkil-amino-3-ariloxi-propán-2-olok előállítására
3 172652 4 oxikarbonil-aminometil-, metoxikarbonil-aminoetil-, 1 -metil-2-metoxikarbonil-aminoetil-, izopropoxi-karbonilaminoetil- és izopropoxikarbonil-aminopropil-csoport. Az R1 jelű RON=CH- csoport, ahol R hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, például izonitrozo-metil-, metil-izonitrozo-metil-, etil-izonitrozo-metil-, n-propil-izonitrozo-metil-, izopropil-izonitrozo-metil-csoport lehet. Az R2 3 4 jelű halogénatom például klór-, fluorvagy brómatom lehet. Az R2, R®, R7 és R8 jelű alkilcsoportok megegyeznek az R1 jelnél megadottakkal. Az R1 és R8 jelű alkoxicsoportok egyenes vagy elágazó szénláncúak lehetnek, megemlíthetjük a metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, n-butiloxi- és terc-butitoxi-csoportot. A m értéke előnyösen 0 vagy 1, és n értéke előnyösen 1 vagy 2. Az új vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek. Gátolják a kardiális 0-receptorokat, ami 0,002—2 mg/kg-os intravénás dózisnál anesztetizált macskán 0,5 Mg/kg-os d/liter-izoproterenol-szulfát intravénás injekció után végzett tachikäfdia-antagonizmus meghatározásánál látszik. Gátolják a vaszkuláris 0-receptorokat, ami 3 mg/kg-os vagy nagyobb intravénás dózisnál anesztetizált macskán 0,5 Mg/kg-os d/liter-izoproterenol-szulfát intravénás injekció után végzett vazodiláció-antagonizmus meghatározásnál látszik. Az új vegyületek adrenerg 0-receptor-stimulátorok cardio-szelektív antagonistáiként alkalmazhatók, pl. exogén és endogén okozató arritmiák és angina pektorisz kezelésnél. Intermedierként is felhasználhatok már értékes gyógyszerek előállítására. Hasonló hatású és szerkezetű vegyületeket ismertet például a 741 762 számú belga szabadalmi leírás. A következő vegyületek különösen említésre méltók: 1. l-[2-(4-karbamil-fenoxi)-etil-amino]-3- -(2-allil-fenoxi)-propán-2-ol, 2. 1 -[2-(4-karbamil-fenoxi)-etil-amino]-3- -(2-klór-5-metil-fenoxi)-propán-2-ol. 3. 1 -[2-(4-karbamil-fenoxi)-etil-amino]-3- -(2-metoxi-etil-fenoxi)-propán-2-ol. 4. 1 -[2-(4-karbamil-fenoxi)-etil-amino]-3- -(4-klór-3-tiazol-oxi)-propán-2-ol. 5. 1 -[ 1 -metil-2-(4-karbamil-fenoxi)-etil-amino ]- 3-(2-allil-fenoxi)-propán-2-ol. 6. 1 -[ i -metil-2-(2-metil-fenoxi)-etil-amino ]-3-(2-allil-f enoxi)-propán-2-ol. 7. 1 -[ 1 -metil-2-(4-metil-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-allil-fenoxi)-propán-2-ol. 8. l-[2-(4-metoxi-karbonil-amino-etil-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-metoxi-karbonil-amino-etil-fenoxi)-propán-2-ol. 9. l-[l-metil-2-(4-metil-karbamil-fenoxi)-etil-amino ]-3-(2-karbamil-etil-fenoxi)-propán-2-ol. 10. l-[2-(2-trifluormetil-fenil-amino)-etil-amino]-3-(3-metil-karbonil-amino-etil-fenoxi)-propán-2-ol. 11. 1 -[2-(4-karbamil-etil-fenoxi)-etil-aminoj-3-(2-metoxi-karbonil-amino-allil-fenoxi)-propán-2-ol. 12. 1 -[2-(4-morfolin-karbon:l-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-allil-fenoxi)-propán-2-ol. 13. 1 -[ 1 -metil-2-(4-karbamil-fenoxi)-etil-amino]-3-(2-metil-izonitrozo-metil-fenoxi)-propán-2-ol. 14. 1 -/4-[2-(2-metoxi-karbonil-amino)-etil]-fenoxi-etil-amino/-3-(2-metil-fenoxi)-propán-2-ol. 15. l-[2-(4-karbamil-fenoxi>etil-amino]-3- -(3-allil-fenoxi)-propán-2-ol. 16. 1 -[2-(4-karbamil-fenoxi)-etil-amino]-3- -(2-klór-fenoxi)-propán-2-ol. 17. 1 -[2-(4-karbamil-fenoxi)-etil-amino]-3- -(2,3-diklór-fenoxi)-propán-2-ol. Az új vegyületeket az alábbi eljárások szerint kaptuk. a) Egy II általános képletű vegyületet- ahol Ar, R1, és R2 az előző jelentésűek X1 hidroxil-csoport, és Z egy reaktív, észteresített hidroxil-csoport, vagy X1 és Z együtt egy epoxi-csoportot képez- egy III általános képletű aminnal reagáltatunk ahol R5, R6, R7, R8, R9 10, Y, m és n az előbbi jelentésűek. Reaktív, észteresített hidroxil-csoport főként egy erős szervetlen vagy szerves savval, előnyösen egy hidrogénhalogeniddel, például sósavval, hidrogénbromiddal vagy hidrogénjodiddal, továbbá kénsavval vagy egy erős szerves szulfonsavval, például egy erős aromás szulfonsavval, benzolszulfonsawal, 4-brómbenzolszulfonsawal vagy 4-toluolszulfonsavval észteresített hidroxil-csoport. Z előnyösen klór-, bróm- vagy jódatom. A reakciót a szokásos módon végezzük. Kiindulási anyagként reaktív észtert véve, a reakciót előnyösen egy bázikus kondenzálószer és/vagy feleslegben levő amin jelenlétében végezzük. Alkalmas bázikus kondenzálószerek alkáli-hidroxidok, pl. a nátrium- vagy kálium-hidroxid, alkáli-karbonátok, pl. káliumkarbonát és alkáli-alkoholátok, pl. nátrium-metilát, káliumetilát és káiium-terc-butüát. b) Egy IV általános képletű vegyületet - ahol Ar, R1 és R2 az előbbi jelentésűek- egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk- ahol R5, R®, R7, R8, Rr, Y, m, n és Z az előbbi jelentésűek. A reakciót a szokásos módon végezzük, előnyösen egy bázikus kondenzálószer és/vagy aminfelesleg jelenlétben. Alkalmas bázikus kondenzálószerek pl. alkáli-alkoholátok, előnyösen nátriumvagy kálium-alkoholát, vagy alkáli-karbonátok is, pl. nátrium- vagy kálium-karbonát. c) Egy VI általános képletű vegyületet- ahol Ar, R1 és R2 az előbbi jelentésűek és M hidrogén- vagy alkálifém-atom- egy VII általános képletű vegyülettel reagáltatjuk- ahol R5, R®, R7, R8, R9, m, n, Y, Z és X* az előbbi jelentésűek. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
