172633. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vírusellenes tiazolinil- vagy 5,6-dihidro-4H-1,3-tiazinil benzimidazolészterek előállítására
3 172633 4 R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, és az \ egyes CHR3 csoportokon belül R3 jelentése / azonos vagy különböző, de R3 legfeljebb két esetben jelenthet metilcsoportot, s az 0 II RjO—C— csoport 5- vagy 6-helyzetben van, előállítására vonatkozik, mely eljárást az jellemez, hogy valamely II általános képletű vegyületet, mely képletben Rt jelentése az előbbiekban megadott, bázissal, és valamely IV általános képletű alifás halogén-alkil-izotiocianáttal, mely képletben n és R3 jelentése az előbbiekban megadott, és X jelentése klór- vagy brómatom, reagáltatunk, így olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, melyekben R jelentése hidrogénatom, majd ezt követően a vegyületet olyan I általános képletű vegyületté acilezzük, melyben 0 II R jelentése formil- vagy -C-R2 csoport, melyben Rj jelentése az előbbiekben megadott. A jelen találmány az I általános képletű új tiazolinil- és 5,6-dihidro-4H-l,3-tiazinil-benzimidazol-észter-vegyületek előállítási eljárására vonatkozik, melyek emlősökben bizonyos vírusok, beleértve a Coxsackie-, echo-, Meningo-, polio- és influenza-vírusok szaporodásának megszüntetésére alkalmasak. Az I általános képletű új észtervegyületek előállíthatok valamely II általános képletű tautomer benzimidazol-észter III általános képletű iont tartalmazó, sójának, és valamely IV általános képletű alifás halogén-alkil-izotiocianát, mely a szénláncon tetszés szerint metilcsoporttal helyettesített lehet, reakciójával, a képletekben R3, R,, nés jelentése az előbbiekben megadott és X jelentése klór- vagy brómatom, így az 1. reakció vázlat szerint, V általános képletű vegyületeket kapunk (az előbbi I általános képlet, melyben R hidrogénatom). A „tautomer benzimidazol” kifejezés az előző reakcióban kiindulási anyagként szolgáló II általános képletű benzimidazol-észter-vegyületre vonatkozik, amelyik az egyik nitrogénatomon hidrogénatommal van helyettesítve. A benzimidazol-reagens a 2-aminocsoport nitrogénatomján nem helyettesített és a benzolgyűrű 5-helyzetében 0 » Rj —C—O—C- szubsztituenssel rendelkezik, megfelelő tautomer egyensúlyi formában van azzal a vegyülettel, melyben a szubsztituens a 6-helyzetben van. Az izomer keveréket az 5(6) vagylagos helyzet számozásával jelölhetjük. Az ilyen tautomeria következtében a III általános képletű iont tartalmazó 5(6)-szubsztituált tautomer benzimidazol-só a IV általános képletű halogén-alkil-izotiocianáttal bármelyik nitrogénatomon reagálhat, így 5- vagy 6-szubsztituált izomerkeverék képződik, melyet 5(6)-helyettesített vegyületnek nevezünk. A találmány leírásában alkalmazott különböző kifejezésekre az alábbi meghatározások vonatkoznak. Az 1-6 szénatomszámú egyenes- vagy elágazóláncú alkilcsoportok a következők lehetnek: metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, amil-, izoamil-, szek-amil-, szek-izoamil-(l ,2-dimetil-propil), terc-amil- (1,1 -dimetil-propil), neopentil-, hexil-, izohexil- (4-metil-pentil), szek-hexil- (1-metil-pentil), 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 1,2,2-trimetil-propil- és 1,1,2-trimetil-propil-csoport. A 3-7 szénatomszámú cikloalkil-csoportok a következők lehetnek: ciklopropil-, metil-ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, 1-, 2-, 3- vagy 4-metil-ciklohexil- és cikloheptil-csoport. A „3-7 szénatomos cikloalkil-metanol” kifejezés a metanol szénatomján 3—7 szénatomszámú telített aliciklusos gyűrűvel szubsztituált metanolra vonatkozik, mint amilyen a ciklopropil-metanol, ciklobutil-metanol, ciklopentil-metanol, ciklohexil-metanol és a cikloheptil-metanol. Ezek a megfelelő aliciklusos karboxaldehidekből redukcióval állíthatók elő. Az „1 -(3—7 szénatomos cikloalkil)-etanol” meghatározás olyan etanolra vonatkozik, mely az 1- helyzetű szénatomon 3-7 szénatomszámú telített aliciklusos gyűrűvel helyettesített, mint amilyen például az 1-ciklopropil-etanol, 1-ciklopentil-etanol és az 1-cikloheptil-etanol. Ezek az etanolok a megfelelő cikloalkil-metil-keto nőkből redukcióval állíthatók elő. A „tiazolin-2-il-" vagy „5,6-dihidro-4H-l ,3- -tiazin-2-il” csoport az I általános képlet Ni-helyzetéhez kapcsolódik. A 4,5-dihidrotiazo!-csoport a 2- helyzetben kapcsolódik, és a 4- és/vagy az 5-helyzetben metil-csoportot tartalmazhat. Az 5,6-dihidro-4H-l,3-tiazinil-csoport 2-helyzetben kapcsolódik, és a 4,5- vagy a 6-helyzetben metilcsoporttal lehet helyettesítve. Az V általános képletű vegyületek oly módon állíthatók elő, hogy előzőleg a megfelelően helyettesített II általános képletű benzimidazol-reagenst valamely bázis, mint valamely fém-hidrid, például nátrium-hidrid vagy kálium-hidrid, valamely fém-amid, például nátrium-amid, alkálifém-alkoxid, például nátrium-metilát, kálium-etilát vagy nátrium-butilát és hasonló bázis alkalmazásával III általános képletű iont tartalmazó fémsójává alakítjuk. Az anionképzés különböző aprotikus oldószerben, mint aromás szénhidrogénekben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, vagy éterekben, mint etil-éterben, glikol-metil-éterben vagy tetrahidrofuránban, 0 C° és 150 C° közötti hőmérsékleten, 1—24 óra reakcióidővel, folytatható le. A bázis kis feleslegben való alkalmazása kívánatos, így a benzimidazol-reagens bázishoz viszonyított mólaránya körülbelül 1:1 és 1 :2 közötti arány. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
