172559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta,12alfa-prosztaglandin-E2 vegyületek előállítására
7 172559 8 0-5 C°-on végezzük. Termékként (IX) általános képletű vegyületeket kapunk — ahol R3 jelentése a fenti. Az így kapott (IX) általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti - a lakton-gyűrűt meg nem támadó oxidálószerrel oxidáljuk. Oxidálószerként dikromát-kénsav elegyet, krómtrioxid-kénsav-piridin elegyet vagy ólomtetraacetátot alkalmazhatunk, előnyösen azonban piridin-krómtrioxid elegyet (Collins-reagens) használunk. Ebben az esetben a reakciót körülbelül 0—10 C°-on végezzük. A kapott (X) általános képletű vegyületet — ahol R3 jelentése a fenti - ezután valamely (XI) általános képletű foszfonát-anionból - ahol Rt t 1—8 szénatomos alkil-csoportot jelent és Q jelentése azonos a korábbiakban közölttel - képezett iliddel reagáltatjuk. A reakció sztereospecifíkus [v.ö. D.H. Wadsworth és munkatársai: J. Org. Chem. 30, 680, (1965)], és kizárólag transz-konfigurációjú (XII) általános képletű vegyületek képződnek. A (XI) általános képletű foszfonát-reagenseket ismert módon állíthatjuk elő, például úgy, hogy valamely dialkil-metil-foszfonátot a megfelelő alifás sav vagy fenil-csoporttal szubsztituált alifás sav etilészterével reagáltatunk. Ezután a kapott (XII) általános képletű vegyületeket - ahol R3 és Q jelentése a fenti - redukáljuk vagy reduktiven alkilezzük. így a (XIII) általános képletű vegyületekhez jutunk, ahol R2, R3 és Q jelentése a fenti. E vegyületeket y* \ R2 OH csoportra vonatkoztatva a és ß izomerek formájában kapjuk. A reakcióhoz olyan ismert keto-karbonil-redukálószereket használhatunk fel, amelyek az észter- vagy savcsoportokat nem redukálják, és adott esetben a szén-szén kettős kötéseket sem telítik. Reagensként például a következő vegyületeket alkalmazhatjuk: fém-bórhidridek, előnyösen nátrium-, kálium- és cink-bórhidrid, lítium-tri-terc-butoxi-alumíniumhidrid, fém-trialkoxi-bórhidridek, például nátrium-trimetoxi-bórhidrid, vagy metil-Grignard-reagensek, például metil-magnézium-bromid vagy metfl-magnézium-jodid. Az a és 0-konfigurációjú izomereket kromatográfiás úton választjuk el egymástól. A kromatografálást például szilikagélen végezhetjük, azonban nagynyomású folyadékkromatográfiás módszert is alkalmazhatunk. Ezután kívánt esetben a (XIII) általános képletű vegyületeket dezacilezéssel (XIV) általános képletű vegyületekké alakíthatjuk - ahol R2 és Q jelentése a fenti. A dezacilezést például alkálifém-karbonáttal, így káliumkarbonáttal végezhetjük metanolos közegben, körülbelül 25 C°-on. Az így kapott (XIV) általános képletű vegyületeket közvetlenül is felhasználhatjuk a (XVI) általános képletű vegyületek előállításához, kívánt esetben azonban e vegyületek egyik vagy mindkét hidroxjl-csoportjára védőcsoportot vihetünk fel. A védett vegyületek (a (XV) általános képletnek felelnek meg - ahol R2, Rg, R$ és Q jelentése azonos a korábban közeitekkel. A védőcsoportokat önmagában ismert módon alakítjuk ki. Tetrahidropiranil-védőcsoport kialakítása esetén például a szabad hidroxil-csoportot tartalmazó (XIV) általános képletű vegyületet közömbös oldószerben, így diklórmetánban, savas kondenzálószer, így p-toluolszulfonsav vagy piridin-hidroklorid jelenlétében reagáltatjuk 2,3-dihidropiránnal. A reagenst kis fölöslegben, előnyösen a sztöchiometrikus mennyiséghez viszonyított 1,0—1,2-szeres fölöslegben alkalmazzuk. A reakciót általában körülbelül 20—50 C°-on végezzük. Trialkilszilil-védőcsoport bevitele esetén a (XIV) általános képletű vegyületeket tercier bázis, például piridin jelenlétében, körülbelül 0—50 C°-on reagáltatjuk a megfelelő szililező reagensekkel. Ezután a (XIV) vagy (XV) általános képletű vegyületeket a 13,14-kettős kötés redukciója nélkül a megfelelő (XVI) általános képletű laktolokká redukáljuk. Redukálószerként di-izobutil-alumíniumhidridet használunk. A redukciót előnyösen —60 C° és -78 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Ezután a kapott (XVI) általános képletű laktol-vegyületeket - ahol R2, R8, R9 és Q jelentése a fenti — 4-karboxi-butil-trifenil-foszfónium-bromidból és nátrium-dimetilszulfonilkarbanidból kialakított Wittig-reagenssel reagáltatjuk, majd kívánt esetben a kapott (II) általános képletű vegyület karboxil-csoportját észterezzük. A találmány szerinti b) eljárásváltozatban kiindulási anyagként felhasznált (III) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket a 9-es helyzetben oxidáljuk, majd a kapott vegyületek 10—11-es helyzetében HÖR» molekula lehasításával kettős kötést alakítunk ki. A kiindulási anyagokat tiszta izomerek vagy izomer-elegyek formájában egyaránt felhasználhatjuk. Az egyes izomereket kívánt esetben a szintézis tetszés szerinti lépésében ismert módon, például kromatográfiás úton elkülöníthetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket a gyógyszergyártásban szokásos hordozó-, hígító- és/vagy segédanyagok felhasználásával ismert módon gyógyászati készítményekké, például vizes vagy nem-vizes oldatokká vagy szuszpenziókká, tablettákká, kapszulákká, elixírekké, kúpokká vagy implantációs tablettákká alakíthatjuk. Kívánt esetben a gyógyászati készítményeket sterilizálhatjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban megadott infravörös spektrumokat Perkin-Elmer 421 típusú infravörös spektrofotométeren vettük fel. Amennyiben mást nem közlünk, a spektrumfelvételhez hígítatlan mintákat használtunk. A tömegspektrumokat TO-4 forrással ellátott atlas CH—4 típusú tömegspektrométeren vettük fel (ionizációs feszültség: 70 eV). Az NMR-spektrumokat deuterokloroformos oldatban, tetrametilszilán belső standard jelenlétében, Varian A—60 típusú spektrofotométeren vettük fel. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokhoz felhasznált A—IX jelű oldószer-rendszer etilacetát, ecetsav, 2,2,4-trimetil-pentán és víz 90 : 20 :50 :100 arányú elegye [M. Hamberg és B. Samuelsson: J. Bioi. Chem. 241, 257. (1966)]. 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
