172559. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 8béta,12alfa-prosztaglandin-E2 vegyületek előállítására
3 172559 4 és Q jelentése a fenti, azzal a megkötéssel, hogy ha Q n-pentil- vagy a-metil-n-pentil-csoportot jelent, akkor R2 csak metil-csoport lehet, Rg jelentése hidrogénatom vagy tetrahidropiranil-csoport és R9 jelentése tetrahidropiranil- vagy trialkilszilil-csoport — oxidálunk, majd a védőcsoporto(ka)t lehasitjuk, vagy b) valamely (III) általános képletű 8/3,12a-prosztaglandin-A-vegyületet — ahol Rj, R2, Rg és Q jelentése a fenti — epoxidálunk, a kapott (IV) általános képletű vegyület - ahol Rj, R2, Rg és Q jelentése a fenti - epoxid-gyűrüjét hasítjuk, végűi az adott esetben a jelenlevő védőcsoportokat eltávolítjuk. Kívánt esetben a fenti módon kapott 8/3,12a-prosztaglandin-E2-észterek (Rj = rövidszénláncú alkil-csoport) észteresítő csoportját lehasíthatjuk, vagy kívánt esetben a szabad savakat (Rí = hidrogénatom) észtereikké alakíthatjuk. A (II) általános képletű vegyületek 9-es helyzetű hidroxil-csoportját ismert módon, például Jones-reagens (krómtrioxid és kénsav elegye) vagy Collins•reagens (krómtrioxid és piridin elegye) felhasználásával oxidálhatjuk. Ezután az adott esetben jelenlevő védőcsoportokat hidrolízissel lehasítjuk. A hidrolízist úgy hajtjuk végre, hogy a védett 8/3,12of-prosztaglandin-E2-vegyületeket 40—55 C°-on metanolos sósavoldattal vagy ecetsav-tetrahidrofurán-víz eleggyel kezeljük. A szilil-csoport lehasítására enyhébb körülményeket is alkalmazhatunk. Reakcióközegként például vizet alkalmazhatunk, amelyhez homogén reakcióelegy képződéséhez szükséges mennyiségű, vízzel elegyedő szerves oldószert adunk. A hidrolízist katalitikus mennyiségű szerves vagy szervetlen sav beadagolásával gyorsíthatjuk. A hidrolízis lezajlásához szükséges idő bizonyos mértékben a hidrolízis végrehajtásának hőmérsékletétől függően változik. Ha a hidrolízist 25 C°-on, víz és metanol elegyében végezzük, a reakció rendszerint néhány óra alatt lezajlik, míg ugyanez a reakció 0 C°-on általában néhány napot vesz igénybe. A találmány szerinti b) eljárásváltozat első lépésében a (III) általános képletű prosztaglandin-A-vegyületeket a megfelelő (IV) általános képletű epoxid-származékokká alakítjuk. Az epoxid-képzéshez az a ^-telítetlen ketonok epoxidálására alkalmas, az izolált szén-szén kettős kötésekkel reakcióba nem lépő reagenseket használhatunk fel. Különösen előnyösen alkalmazhatunk hidrogénperoxidot vagy tercier szerves peroxid-vegyületeket. A peroxid-vegyületeket legalább a (III) általános képletű kiindulási vegyületekkel ekvimoláris mennyiségben adagoljuk be, és az epoxid-képzést erős bázis, például alkálifém-hidroxid, fémalkoxid vagy valamely kvatemer ammóniumhidroxid jelenlétben végezzük. Erős bázisként például lítium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-hidroxidot, lítium-etoxidot, lítíum-oktiloxidot, magnézium-metoxidot, magnézium-izopropoxidot vagy benzil-trimetil-ammónium-hidroxidot alkalmazhatunk. Az epoxid-képzést előnyösen könnyen kezelhető, homogén reakcióelegyet képező folyékony hígítószerben végezzük. Közömbös folyékony hígítószerként például rövidszénláncú alkanolokat, dioxánt, tetrahidrofuránt, dimetoxietánt, dimetilszulfoxidot vagy dimetilszulfont használhatunk fel. A reakciót előnyösen —60 C° és 0 C° közötti hőmérsékleten, célszerűen —10C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten hajtjuk végre. Az epoxid-képzés —20 C°-on rendszerint 3—6 óra alatt lezajlik. A reakciót előnyösen közömbös gáz-atmoszférában, például nitrogén-, hélium- vagy argon-atmoszférában hajtjuk végre. Amikor a reakció lezajlott, amit az jelez, hogy a vékonyrétegkromatográfiás ellenőrző vizsgálatokban (futtatószer: 5% acetont tartalmazó diklórmetán) kiindulási anyag már nem mutatható ki, a reakcióelegyet semlegesítjük, és az epoxid-vegyületet ismert módon elkülönítjük. Az elkülönítést például úgy végezhetjük, hogy a hígítószert lepároljuk, és a maradékot valamely vízzel nem elegyedő oldószenei, például etilacetáttal extraháljuk. A fenti reakcióban a (IV) általános képletű vegyületeket rendszerint a- és /3-epoxidok elegyeként kapjuk. Az egyes izomereket ismert módon, például kromatográfiás úton elkülöníthetjük egymástól, előnyösen azonban úgy járunk el, hogy a következő lépésben az izomer-elegyből indulunk ki, és a 11a-11/3 izomer-elegy formájában kapott, adott esetben védett (I) általános képletű vegyületekből különítjük el a tiszta izomereket. Az izomereket például szilikagélen végzett kromatografálással választhatjuk el egymástól. A (IV) általános képletű epoxid-vegyületek epoxid-gyűrűjének hasítására króm(II)-sókat, például króm(II)-kloridot vagy króm(II)-acetátot használhatunk fel. Ezek a sók önmagában ismert módon állíthatók elő [lásd például „Inorganic Syntheses” VIII. 125. (1966), VI, 144. (1960), III, 148. (1950) és az ott idézett irodalmi hivatkozások]. A redukciót az a ^-telítetlen ketonokból képezett epoxidok króm(II)-sókkal végzett, /3-hidroxi-ketonokhoz vezető redukciójának szokásos körülményei között hajtjuk végre [lásd például Cole és munkatársai: J. Org. Chem. 19, 131. (1954) és Neher és munkatársai: Helv. Chim. Acta 42, 132. (1959)]. A reakciót előnyösen levegő és erős savak kizárásával végezzük. A fenti eljárásban redukálószerként króm(II)-sók helyett alumínium-amalgámot is felhasználhatunk. Az alumínium-amalgámot ismert módon állítjuk elő, például úgy, hogy alumínium-fóliát, -forgácsot vagy -granulátumot valamely higany(II)-sóval, előnyösen higany(II)-kloriddal kezelünk. A reakciót előnyösen a higany(II)-só oldásához elegendő mennyiségű víz jelenlétében hajtjuk végre. Célszerűen oxidmentes felületű alumíniumot használunk fel, az alumínium felületét fizikai módszerekkel, így dörzsöléssel vagy lekaparással, vagy kémiai úton, így vizes nátriumhidroxid-oldattal végzett maratással oxidmentesíthetjük. A reakció szempontjából elegendő, ha az amalgám csak az alumínium felületén alakul ki. Az alumínium-amalgámöt frissen állítjuk elő, vagy felhasználásig levegő és nedvesség kizárása közben tárcájuk. A (IV) általános képletű vegyületek epoxid-gyűrűjének reduktív hasítása során az epoxid-vegyületet valamely hidroxfl-csoport-tartalmú oldószer és könnyen kezelhető, homogén reakció-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
