172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
29 172553 30 fálással tisztítjuk, majd a kívánt termékben gazdag frakciókat összegyűjljük és liofilizáljuk. Az eljárással 7 ß - (2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido-3-[ 1-/2--{N,N-dimetil amino )-etil/-lH-tetrazol-5-il]- tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. 5 IR spektrum (KBr): 1765 cm'1 NMR spektrum (D20): S 3,06 [6H, s, -NCCH^], 3,5-4,8 (10H, m), 5,12 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,65 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 6,62 (1H, s, 10 tiazolin-H). 39. példa 15 341 mg 7j3-(D-a-szulfofenilacetamido)-3-[ 2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi- metil]-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 0,3 ml vízben 84 mg nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával, majd 90 mg izonikotinsavamidot és 1,2 g káliumrodanidot adunk 20 az oldathoz. Az elegyet egy órán át 60C°-on tartjuk, majd felvisszük egy Amberlite XAD—2 oszlopra és vízzel eluáljuk. A kívánt termékben gazdag frakciókat összegyűjtjük, liofilizáljuk és etanol-víz elegyből átkristályosítjuk. Az eljárással 25 70-(D-Oi-szulfofenilace tamido)-3-(4-karbamoilpir idinium)-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1765, 1692, 1645, 1615, 30 1029 cm'1 NMR spektrum (D20): 5 2,99 et 3,56 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 5,40 et 5,51 (2H, 3-CH2), 5,13 (1H, d, J = 4,8, 6-H), 5,73 (1H, d, J = 4,8 Hz, 7-H), 5,10 (1H, s, VIII. képletű cső- 35 port, 7,40 (5H, m), 8,31 et 9,07 (4H). 40. példa 40 3 ml, 6,4-es pH-értékű foszfátpuffer oldatban feloldunk 79 mg 5-merkapto-2-metil-l,3,4-tiadiazolt, 92 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 298 mg 70- -( 1 H-tetrazol-l-il)-acetamido-3-[2-(N-karboetoxiszul- 45 famoil)-benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat és a kapott oldatot egy órán át 60C°-on tartjuk. Ezután az elegyet koncentráljuk és a maradékot felvisszük egy Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopra, amelyet azután vízzel eluálunk. A kívánt 50 terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. Az eljárással 70-(lH-tetrazol-l-il)-acetamido-3-(2-metil-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3- -em-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. A termék NMR spektruma jó egyezést mutat a hitelesítő 55 minta NMR spektrumával. Szabadalmi igénypontok: 60 1. Eljárás valamely III általános képletű -3-aciloximetil-cefem illetve -3-tiometil-cefem származékok valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol a képletben 65 R* jelentése hidrogénatom vagy acilcsoport, előnyösen valamely R4Rs=CHCO— általános képletű acilcsoport, ahol R4 jelentése acetil-, halogénacetil-, fenil-, p-hidroxi-fenil-, tienil-, 2-imino-4-tiazolin-4-il-, 2-oxo-4- -tiazolin-4-il-, tetrazolil-, fenoxi-, 3-amino-3- -karboxipropil-csoport, ahol az amino és/vagy karboxilcsoport adott esetben védve lehet, és ahol az aminocsoport védőcsoportja előnyösen ftaloil- vagy p-terc-butilbenzoil-csoport, míg a karboxilcsoport előnyösen benzhidrilcsoporttal van védve, és Rs hidrogénatomot, szulfonil-, adott esetben védett aminocsoportot vagy hidroxilcsoportot képvisel, ahol az aminocsoport előnyösen védőcsoportjai a fent megadott csoportok, R2 jelentése valamely rukleofil vegyület, előnyösen izonikotinamid vagy valamely, adott esetben oxid formában levő, egy vagy több nitrogénatomot és adott esetben oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben a magon szubsztituált heterociklusos tiol maradéka, előnyösen 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol vagy 5 - merkapto-1 -[ 2-(N,N-dimetilamino)-etil]-1 H-tetrazol maradéka, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sóját, ahol R1 a fenti jelentésű, és Xegy 2 vagy 2 szénatomos szénláncból és ennek egyik végéhez kapcsolódó karbonil- vagy szulfonilcsoportból álló kétvegyértékű csoport, amely a szénláncon adott esetben helyettesítve lehet, előnyösen alkilcsoportokkal, melyek adott esetben a lánc két szénatomjával karbociklusos gyűrűvé záródhatnak, Z jelentése valamely legfeljebb 3 szénatomos alkoxikarbonilcsoport, acetil-, propionil-, benzoil-, klóracetil-, fenilszulfonil-, tozil-, mezil-, karbamoil-, dietilfoszforo-, dimetilfoszfono-, dietilfoszfino- vagy dimetilfoszfinocsoport, valamely nukleofíl vegyülettel, előnyösen izonikotinamiddal, vagy adott esetben oxid formában levő, egy vagy több nitrogénatomot és adott esetben oxigén- és/vagy kénatomot tartalmazó, adott esetben a magon szubsztituált heterociklusos tiollal, előnyösen 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazollal vagy 5-merkapto-l/2-(N,N-dimetilamino)-etiJ/-lH-tetrazol-lal, vagy valamely gyógyászatilag elfogadható sójával reá gáltatunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet, ahol R1 jelentése D-5-ftálimido-5-karboxivaleril-csoport, és X és Z az 1. igénypontban megadott jelentésű, 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazol-lal reagálta tunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy valamely I általános képletű vegyületet, ahol 15
