172553. lajstromszámú szabadalom • Eljárás -3-aciloximetil-cefém- illetve -3-tiometil-cefém-származékok előállítására
25 172553 26 1 ml acetonban feloldunk 319 mg 70-(4-bróm-3- -oxo-butilamido)-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)- benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat, majd jéghűtés mellett 1 ml vizet és 42 mg tiokarbamidot adunk az oldathoz. Ezt 42 mg nátriumhidrogénkarbonát és 1 ml víz hozzáadása követi. Az elegyet szobahőmérsékleten 5 órán át állni hagyjuk, majd jéggel lehűtjük. A kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel és éterrel mossuk, majd szárítjuk. Az eljárással 70-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido-3- -[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi-metil]- cef-3- -em-4-karbonsavat állítunk elő. NMR spektrum (d6—DMSO): S 1,10 (3H, t, CH2CH3), 3,38 (2H, s, -CH2CONH), 3,58 (2H, széles, 2-CH2), 4,01 (2H, q, CH2CH3), 5,07 (1H, d, J = 5 Hz, 6—H), 5,7 (2H, ABq, J = 13Hz, 3—CH2), 5,70 (1H, dd, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 6,23 (1H, s, tiazolin—H). 32. példa 33. példa 12 ml 50%-os vizes aceton-oldatban feloldunk 723 mg 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-[2- -(N-karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi-metü]-cef-3-em-4-karbonsavat, majd 0,35 g indolt és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonátot adunk az oldathoz. Az elegyet 60C°-on egy órán át keverjük. Lehűtés után az aceton túlnyomó részét csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. Ezután 15 ml 5%-os vizes foszforsav-oldatot és 30 ml etilacetátot adunk az elegyhez. Az etilacetátos réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és koncentráljuk. A maradékhoz étert adunk és a kapott port szűréssel összegyűjtjük. Ezt a port vízben elszuszpendáljuk és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot felvisszük egy Sephadex LH—20 kromatográfiás oszlopra és az eluálást vízzel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. Az eljárással 0,24 g 7/?-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-( 3-indolil)-met il-cef-3-e m-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1758, 1702, 1600 cm'1. NMR spektrum (D20): 6 1,68 et 2,26 (6H, -(CHj)3-), 2,45 et 2,82 (2H, ABq, J = 18Hz, 2- CHj), 3,61 et 3,86 (2H, ABq, J = 15Hz, 3— CH2), 4,6-4,9 (2H, -CH- et 6-H), 5,46 (1H, d, J = 5Hz, 7—H), 7,0, 7,8 (10H, 3-indolil-csoport et ftálimidocsoport). 34. példa 8 ml 50%-os vizes aceton-oldatban feloldunk 619 mg 70-tienilacetamido-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil> benzo iloxi-met il]-cef-3-e m-4-karbon sav-ét er átot, 0,5 g acetilacetont és 0,17 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az elegyet 60C°-on egy órán át keverjük. Lehűtés után az aceton túlnyomó részét csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékhoz hozzáadunk 20 ml etilacetátot és híg foszforsav-oldatot. Az etilacetátos réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékhoz étert adunk és a kapott port szűréssel összegyűjtjük. Ezt a port elszuszpendáljuk vízben, és nátriumhidrogénkarbonát hozzáadásával feloldjuk. Az oldatot felvisszük egy Sephadex LH—20 kromatográfiás oszlopra és az eluálást vízzel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. A terméket feloldjuk vízben, és az oldatot híg foszforsav-oldattal megsavanyítjuk és 20 ml etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos réteget vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson koncentráljuk. Ezután étert adunk a maradékhoz, amellyel eldörzsöljük. A kapott port szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az eljárással 7/?-tienila ce t amido- 3-(2-acetil-3-oxo)-butil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1765, 1718 cm"1. NMR spektrum (d6-DMSO): 5 2,13 és 2,18 [6H, s, (COCH3)2j, 2,6-3,1 (2H, m, 3-CH2), 3,31 et 3,56 (2H, ABq, 2-CH2), 3,75 (2H, s, -CH2CO-), 4,14 (1H, -CH), 5,01 (1H, d, J = 5Hz, 6-H), 5,58 (1H, dd, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 6,92 et 7,30 (3H, 2-tienil-csoport), 9,04 (1H, d, J = 8Hz, —CONH—). 35. példa 1. 1,60 g 7ß-(t-butoxikarboniI)-amino-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót feloldunk 8 ml N,N-dimetilfor mamidban, majd 2 ml trietilamint és 1,65 g N-karboetoxiftálimidet adunk az oldathoz állandó keverés és jéghűtés mellett. Miután szobahőmérsékleten egy órán át kevertük, az oldatot 300 ml toluolba öntjük és hozzáadunk 200 ml n-hexánt. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, toluollal mossuk és szárítjuk. Az így kapott port feloldjuk 50 ml vízben jéghűtés mellett és 50 ml etilacetátot adunk az oldathoz. Ezután pH-értékét híg foszforsav-oldattal 4,0-ra állítjuk be. Elkülönítés után az etilacetátos réteget vízzel mossuk, majd hozzáadunk 10 ml vizet. Ezután pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 6,8-ra állítjuk be. A vizes réteget etilacetáttal mossuk, majd felhígítjuk 50 ml etilacetáttal. Az elegyet 4,0-es pH-értéken a fentiekkel azonos módon kezeljük. Elkülönítés után az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékhoz hozzáadunk 70 ml étert keverés közben, és a kapott oldhatatlan anyagokat kiszűrjük. A szűrletet 3 ml térfogatra koncentráljuk csökkentett nyomáson és 50 ml széntetrakloridot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, széntetrakloriddal mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 1,04 g 7ß-(t-butoxikarbonil)-amino-3-[2-(N-karboetoxikarbamoil)- benzoiloxi-metil]-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 13