172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására
9 172550 10 szerben is végrehajthatjuk. Az I általános képletű vegyület lehet ugyan szabad vegyület is, előnyösebb azonban, ha valamely alkálifémsója, így például nátrium-, káliumsója vagy szerves amin-sója, így például trietilamin-, trimetilaminsója formájában reagáltatjuk. Ugyanez érvényes a nukleofil vegyületre is, amelyet tehát szintén alkalmazhatunk, szabad, alkálifémsó vagy szerves amin-só formájában. A nukleofil vegyület alkalmas mennyisége nem lehet kevesebb, mint az I általános képletű vegyületre számított 1 mól ekvivalensnyi mennyiség. A nukleofil vegyület és az I általános képletű vegyület típusától függően a reakciót általában előnyösen enyhén lúgos - enyhén savas körülmények között hajtjuk végre, ha vizes oldószert alkalmazunk. Mivel a reakció hőmérséklete nagy mértékben függ az I általános képletű vegyület típusától, általános megadása nem lehetséges, csak annyit mondhatunk, hogy a legelőnyösebb a 10-70 C° tartomány. A III általános képletű vegyület direkt módon úgy is szintetizálható, hogy a II és IV általános képletű vegyületek elegyéhez egy nukleofil reagenst is adagolunk. A reakció-időt nem lehet általánosan definiálni, mivel függ a reakció hőmérsékletétől, a pH-értéktől, a nukleofil reagens típusától és más tényezőktől. Megközelítőleg azt mondhatjuk azonban, hogy a reakció 30 perc—2 óra idő alatt teljessé válik, ha a hőmérséklet 60 C°. A reakciót egy, a reakció elegyhez adagolt szervetlen só, például a lítium, nátrium, kálium, ammonium kloridja, bromidja, jodidja, tiocianidja vagy nitrátja jelenlétében is végrehajthatjuk. Az a tény, hogy a nukleofil szubsztitúciós reakció ilyen alacsony hőmérsékleten és nem-vizes fázisban lejátszódik, arra vezet, hogy az I általános képletű vegyület nem bomlik el, és lehetővé válik egy olyan vegyület szintézise, amely vizes fázisban nem szintetizálható. Olyan esetben, ahol az I általános képletű vegyület olyan aktív, hogy könnyen szubsztituálható egy nukleofil reagenssel már szobahőmérsékleten is, például az izatin származékoknál, az I általános képletű vegyületet nem szükséges izolálni, a III általános képletű vegyület direkt módon szintetizálható úgy, hogy gondoskodunk arról, hogy amikor a II és IV általános képletű vegyületek reagálnak egymással, egy nukleofil reagens is jelen legyen az oldatban. Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyekben R1 egy acilcsoportot jelent, átalakíthatjuk olyan vegyületekké, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom úgy, hogy a 7-helyzetű acilcsoportot egy önmagában ismert módszerrel lehasítjuk. Ilyen módszerek például a következő irodalmi helyeken kerülnek ismertetésre: 13 862/1966 számú és 40 899/1970 számú japán szabadalmi leírások, 34 387/1972 számú, 95 292/1975 számú és 95 591/1975 számú japán közzétételi iratok, valamint a 35 079/1975 számú japán és a 3 632 578 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírások. Azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése ettől eltérő, például azok, amelyeket leírásunk korábbi részeiben már említettünk, átalakíthatók ilyen vegyületekké, miután előzőleg már megfelelően aktiváltuk őket. Például azt a vegyületet, amelyben R1 jelentése egy 4-halogén-3-oxobutiril-csoport, úgy lehet előállítani, hogy az adott vegyületet, amelyben R1 jelentése a penicillin- vagy cefalosporin vegyületek valamelyik szubsztituense, egy 4-halogén-3-oxobutiril-haliddal reagáltatjuk, amely viszont tiokarbamiddal reagáltatva a 6-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido]-vegyületet adja. Ezek a vegyületek kivétel nélkül kiváló antibiotilftis tulajdonságokat mutatnak, mivel e tulajdonság bizonyos mértékig a 3-helyzetű szubsztituens helyzetétől is függ. Például az a vegyület, amely a 3-helyzetben egy metiltetrazol-5-il-tiometil-csoportot tartalmaz, különösen hatásos, ami abban jut kifejezésre, hogy a vegyület 1/5-nyi mennyisége fejt ki annyi hatást, mint a cefazolin egységnyi mennyisége. A találmány lényegét a továbbiakban a következő példákkal illusztráljuk anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. Sok variáció lehetséges anélkül, hogy a találmány szellemétől eltávolodnánk. Meg kívánjuk még jegyezni, hogy a példákban előforduló „Amberlite” gyanta a Rohm et Haas Co. Amerikai Egyesült Államok-beli cég terméke, míg a „Gelite” és a „Sephadex” gyantákat a Johns-Manville Sales Corp., illetve a Pharmacia A.B. cégek forgalmazzák. Minden hőmérséklet korrekció nélküli, a százalék-értékek pedig mindenütt súly%-okat jelentenek, hacsak nem állítjuk kifejezetten az ellenkezőjét. Az NMR spektrumokat egy Varian HA 100 (100 MHz), típusú vagy 760 típusú (60 MHz) spektrométeren vettük fel, tetrametilszilán belső összehasonlítót használva. Minden 5 érték ppm-ben értendő. Az egyes szimbólumok jelentése a következő: s = szingulett, d dublett t triplett, q kvartett, m = multiplett, míg a J a csatolási állandót jelenti. 1. példa 80 ml N,N-dimetilformamidban elszuszpendálunk 20 g 90%-os tisztaságú deacetilcefalosporin C nátriumsó monohidrátot és 8 ml tömény sósav hozzáadása mellett a szuszpenziót jég-hűtés mellett 15 percen át keverjük. Ehhez az oldathoz hozzáadunk 80 ml N,N-dimetilformamidot, majd 40 g N-karboetoxi-ftálimidet és 40 ml trietilamint a megadott sorrendben. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Miközben a jéghűtés mellett keverjük az elegyet, beleöntjük 2,0 liter 0,42%-os sósav-oldatba, majd 380 g nátriumkloridot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel elkülönítjük, nátriumklorid telített vizes oldatával átöblítjük, és foszforpentoxid felett, csökkentett nyomáson szárítjuk. A kapott terméket elszuszpendáljuk 1,2 liter etilacetátban, és szobahőmérsékleten 30 percen át keverjük. Az oldhatatlan frakciót szűréssel elkülönítjük, és keverés mellett, óvatosan 500 ml toluolt adunk hozzá. Az elegyet csökkentett nyomáson 500 ml térfogatra koncentráljuk, a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
