172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására
27 172550 28 koncentráljuk csökkentett nyomáson és 50 ml széntetrakloridot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, széntetrakloriddal mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 1,04 g 7ß-(t-butoxikarbonil)-amino-3-[2-(N-karboetoxikarbamoü)- benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1775, 1716 cm'1 NMR spektrum (d6-DMSO): 5 1,18 (3H, t, J = 8 Hz, -CH2CH3), 1,44 [9H, s, C(CH3)3], 3,61 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,07 (2H, q, J = 8 Hz, -CH2CH3), 5,08 (1H, d, J=4,5, 6-H), 5,10 (2H, ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,44 (1H, q, J = 4,5 et 8 Hz, 7-H), 7,30-7,96 (4H, m, aromás-H). 2. 275 mg 7/3-(t-butoxikarbonil)-amino-3--[2-(N-karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi]- metil-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 2 ml trifluorecetsavban jéghűtés mellett és az elegyet 20 percen át keverjük. Az oldatot betöményíljük és a maradékhoz hozzáadunk 20 ml étert. A kapott csapadékot eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. A fenti eljárással 195 mg 7ß-amino-3-[2-(N-karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. A kapott termék NMR-spektruma jó egyezést mutat a 20. példában kapott termék NMR spektrumával. 36. példa 1. 8 ml N,N-dimetilformamidban feloldunk 1,60 g 7ß-(t-butoxikarbonil)-amino-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót, majd jéghűtés mellett 3 ml trietilamint és 1,80 g N-tozilftálimidet adunk az oldathoz. Az elegyet egy órán át keverjük és 300 ml toluolra öntjük. 200 ml hexánt adunk hozzá és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, toluollal mossuk és szárítjuk. Az így kapott csapadékot feloldjuk 50 ml vízben. Az oldat pH-értékét ecetsavval 3,7-re állítjuk be, és 50 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adunk hozzá. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízzel mossuk. Az így kapott anyagot hozzáadjuk 30 ml etilacetát és 10 ml víz oldatához állandó keverés mellett. Elkülönítés után az etilacetátos réteget vízzel mossuk, majd 10 ml vizet adunk hozzá. Az oldat pH-értékét nátriumhidrogénkarbonáttal 6,8-ra állítjuk be. Elkülönítés után a vizes réteget etilacetáttal mossuk és 20 ml etilacetátot adunk hozzá. Ezután az oldat pH-értékét híg foszforsav-oldattal 4,0-ra állítjuk be. Elkülönítés után az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A maradékhoz keverés mellett étert adunk és a kapott oldhatatlan részeket kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük és széntetrakloridot adunk' hozzá. A kapott csapadékot összegyűjtjük és foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 1,21 g 7ß- ( t - butoxikarbonil)-amino-3-[ 2-(N-tozilkarbamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1788, 1715 cm-1 NMR spektrum (d6-DMSO): ő 1,44 [9H, s, -C(CH3)3], 2,42 (3H, s, -CH3), 3,48 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,93 (2H, ABq, J=13Hz, 3—CH2 ), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,48 (1H, q, J = 5 et 8 Hz, 7-H), 7,40-7,93 (8H, m, aromás-H). 2. 631 mg 7ß-(t-butoxikarbonil)-amino-3-[2-(N-tozilkarbamoil)-benzoiloxi]- metil-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 2 ml trifluorecetsavban jéghűtés mellett. Az oldatot 20 percen át keverjük és csökkentett nyomáson koncentráljuk. A maradékhoz hozzáadunk 20 ml étert és a kapott szilárd anyagot eldörzsöljük. Az így kapott port szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 480 mg 7ß-amino-3-[2-(N-toz i 1 k a r b amoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1782, 1715, 1680 cm-1 NMR spektrum (D20 + NaHC03): ő 2,54 (3H, s, -CH3), 3,81 (2H, ABq, J = 18Hz, 2-CH2), 4,56 (2H, ABq, J = 12 Hz, 3-CH2), 4,86 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,16 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,41—8,02 (8H, m, aromás—H). 37. példa 457 mg 7ß-amino-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat keverés közben elszuszpendálunk 5 ml diklórmetán és 1,0 ml N,N-dimetilformamid oldatában, és 161 mg (lH-tetrazol-l-il)-acetilklorid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk az elegyhez 20 perc alatt, majd az egészet 2 órán át keverjük. Az oldószert eldesztilláljuk csökkentett nyomáson és a kapott viszkózus maradékhoz 50 ml etilacetátot és 20 ml vizet adunk, majd keverjük. Elkülönítés után az etilacetátos réteget vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. Az 5 ml térfogatú koncentrátumhoz hozzáadunk 50 ml kloroformot és a kapott csapadékot kiszűrjük. A szűrletet 5 ml térfogatra koncentráljuk, majd 50 ml étert adunk hozzá. Az eljárással 216 mg 7ß-( 1 H-tetrazol-l-il)-acetamido-3- - [ 2 - ( N -karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3- -em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1782, 1745 cm'1 NMR spektrum (d6—DMSO): 6 1,13 (3H, t, J = 7 Hz, -CH2CH3), 3,70 (2H, széles, 2-CH2), 4,05 (2H, q, J=7Hz, -CH2CH3), 5,15 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,22 (2H, ABq, J = 13,5 Hz, 3-CH2), 5,40 (2H, s, -N-CH2),' 5,78 (1H, q, J = 4,5 et 8 Hz, 7-H), 7,64-8,14 (4H, m, aromás-H), 9,35 (1H, s, tetrazol-H), 9,49 (1H, d, J = 8Hz, 7-CONH-). 38. példa 5 ml vízben feloldunk 313 mg 7ß-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido-3-[2-(N- karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat, 113 mg 5-merkapto-l-[ 2-(N ,N-dimetilamino)-etil]-lH-tetrazolt és 42 mg nátriumhidrogénkarbonátot, és a kapott oldatot 60 percen át 55 C°-on tartjuk. A reakcióelegy pH-értékét 5,8-ra állítjuk be, és Amberlite XAD-2 oszlopon végzett kromatogra-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
