172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására
23 172550 24 amido)-3-[2-(N-karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi]-metil-3-em-4-karbonsavat, valamint 2,28 g 2-karbamoilmetiltio-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt és 2,20g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldat pH-értékét 5,8-ra állítjuk be, és 60 C°-on 1 órán át állni hagyjuk. Lehűtés után a pH-t 5,0-ra beállítva, az oldatot kétszer átmossuk etilacetáttal és pH-értékét híg sósav-oldattal 2,0-ra állítjuk be. Ezután háromszor extraháljuk etilacetát-tetrahidrofurán 2 :1 arányú elegyével és a szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, és magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eldesztilláljuk, és a maradékot etilacetáttal kezeljük. A kapott port szűréssel összegyűjtjük, etilacetáttal mossuk és szárítjuk. Az eljárással 5,70 g 7(3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(2-karbamoilmetiltio-l,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3430, 3340, 1776, 1717, 1680, 1535 cm-1 NMR spektrum (d6-DMSO): 6 1,30-2,40 (6H, m), 3,57 (2H, br), 4,40 (2H, s), 4,32 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,70 (1H, t, J = 8 Hz), 5,0 (1H, d, J = 5 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,20 (1H, széles), 7,60 (1H, széles), 7,86 (4H, s), 8,74 (1H, d, J = 8 Hz). 28. példa 100 ml vízben feloldunk 3,62 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-[2-(N- karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4'karbonsavat, valamint 1,1 g 2-(2-hidroxietiltio)-5-merkapto-l,3,4-tiadiazolt és 1,1 g nátriumhidrogénkarbonátot. Az oldat pH-értékét 5,5-re beállítva a reakciót 60 C°-on 50 percig hagyjuk lejátszódni. A vizes oldatot kétszer etilacetáttal átmossuk, pH-értékét híg sósav-oldattal 2,0-ra állítjuk be, és háromszor extraháljuk etilacetát-tetrahidrofurán 4: 1 arányú elegyével. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert eldesztilláljuk. Az eljárással 3,15 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivalera amido)-3-(2-hidroxietiltio}-l,3,4-tiadiazol-5-il]-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm'1 NMR spektrum (d6-DMSO): 6 1,30-2,40 (6H, m), 3,20-3,80 (6H, m), 4,27 (2H, ABq, J = 12 Hz), 4,65 (1H, t, J = 9 Hz), 4,96 (1H, d, J = 5 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,87 (4H, s), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz). 29. példa 619 mg 70-(2-tienilacetamido)-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil>benzoiloxi]- metil-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 5 ml vízben, és 170 mg nátriumhidrogénkarbonátot, 400 mg káliumjodidot és 210 mg piridint adunk az oldathoz. Az oldat pH-értékét 6,5-re álh'tjuk be, majd 60 C°-on másfél órán át keverjük. Lehűtés után a reakcióelegyet felvisszük egy Amberlite XAD-2 kromatográfiás oszlopra. Az eluálást vízzel, majd víz-metanol eleggyel végezzük. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük betöményítjük és liofilizáljuk. Az eljárással 220 mg 70-(2-tienilacetamido)-3-(piridiniummetil)-cef-3-em-4-karboxilátot állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1763, 1698, 1617 cm'1 NMR spektrum (D20): ő 3,17 és 3,67 (2H, ABq, J = 17 Hz, 2-CHj), 3,38 (2H, s, -CH2CO-), 5,19 (1H, d, J = 5 Hz, 6—H), 5,41 és 5,67 (2H, ABq, J = 14 Hz, 3-CHj), 5,75 (1H, d, J = 5 Hz, 7-H), 7,01 és 7,28 (3H, 2-tienil-csoport), 8,15 és 8,62 és 9,04 (5H, piridin). 30. példa 450 mg 7/3-amino-[2-(N-karboetoxikarbamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk 5 ml N,N-dimetilformamidban, majd 267 mg O-karboxi-mandulasav-anhidridet adunk a szuszpenzióhoz. Az elegyet 2 órán át keverjük és 20 ml víz és 20 ml etilacetát oldatához adjuk állandó keverés mellett. Elkülönítés után az etilacetátos réteget vízzel mossuk és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal extraháljuk. A vizes réteget Sephadex LH-20 kromatográfiás oszlopon végzett kromatográfiás eljárással tisztítjuk. A fő frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. Az eljárással 180 mg 7j3- m a n d e 1 a mido-3-[ 2-(N-karboet oxikarbamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsav nátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 1770, 1505 cm"1 NMR spektrum (d6-DMSO): « 1,17 (3H, t, -CHjCHj), 3,47 (2H, 2-CH2), 4,08 (2H, q, -CH2CH3), 4,9-5,4 (4H, m), 5,59 (1H, dd, 7-H), 7,2-8,0 (9H, m). 31. példa 970 mg 7/3-amino-3-[2-(N-karboetoxiszulfamoil)-benzoiloxi]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat szuszpendálunk 20 ml diklórmetánban, majd 0,84 ml trietilamint és 560 mg D(—)-a-szulfofenilacetilkloridot adunk a szuszpenzióhoz jéghűtés mellett. Az elegyet 30 percen át keverjük, és 0,2 ml trietilamin hozzáadását követően a keverést további 30 percen át folytatjuk. Az oldószert eldesztillálva az elegyet beszárítjuk és a maradékot 60 ml éterrel eldörzsöljük. Az így kapott port szűréssel összegyűjtjük, éténél mossuk és foszforpentoxid felett szárítjuk. A port feloldjuk 8 ml vízben, és jéghűtés mellett annyi 1 n sósav-oldatot adunk az oldathoz, hogy pH-értéke 1,0-ra álljon be, majd 12 ml telített vizes nátriumklorid-oldatot adagolunk. A kapott csapadékot eldörzsöljük, szűréssel összegyűjtjük, telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk és szárítjuk. Az így kapott port feloldjuk 40 ml tetrahidrofuránban. és az oldhatatlan maradékot kiszűrjük. A szűrletet addig töményítjük, amíg egy pépes konzisztenciájú anyagot nem kapunk. A pépet eldörzsöljük 40 ml éterrel, és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd foszforpentoxid felett szárítjuk. Az eljárással 822 mg 70-(D-o-szulfofenilacetamido)-3- -[2-(N-karboetoxiszulfamoil)- benzoiloxi]-metil-cef-3-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
