172550. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-aciloximetil-cefém származékok előállítására
3 172550 4 (1968)] azt írta, hogy a deacetilcefalosporinsav O-acilezése csak egy aroilklorid nagy feleslegével volt sikeres (kihozatal: 32-57%), míg valamely ketén, alifás savklorid vagy ecetsavanhidrid használata nem vezetett O-acilezéshez, vagy laktonizálódást okozott. Kukolja [J.Med. Chem., 13, 1114 (1970)] egy olyan kerülő eljárást ismertetett az O-aciloximetil-cefalosporinok előállítására, mely egy 3-hidroximetil-2-cefém vegyület O-acilezéséből, és a kapott vegyület 3-cefém vegyületté történő izomerizálásából áll. A 3 532 694 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás és a 33 080/1975 számú japán szabadalmi leírás egy olyan eljárást tárgyal, amelynek értelmében a laktonizálási reakció elkerülése céljából a deacetilcefalosporinsav 4-karboxilcsoportját először, például észteresitéssel, védik, és ezután hajtják végre az O-acilezést. A 42 792/1972 számon közzétett japán szabadalmi bejelentés egy olyan eljárást tárgyal, melyben a deacetilcefalosopprinsavat azoliddel O-acilezik. A felsorolt eljárások azonban nem gazdaságosak, mivel alacsony kihozatalt biztosítanak, és/vagy fáradságos és időt rabló lépésekből állnak, és/vagy drága reagensek szükségesek kivitelezésükhöz. így például a deacetilcefalosporinsav észteresítési reakcióját nem lehet normál észteresítési eljárással elvégezni, mert ennek során a kettőskötés átrendeződése vagy a laktonizálás dominál. Míg lehetőség van néhány olyan csoport bevitelére, mint például a metil-, etil-, difenilmetil- vagy benzilcsoport, diazovegyületek, például diazometán, diazoetán, difenildiazometán, fenildiazometán, segítségével, a 3-acilezés után nehéz a vegyületet de-észterezni anélkül, hogy valamilyen mellékreakció, például a /3-laktám gyűrű felhasadása vagy a kettős kötés vándorlása fellépne. Másrészről az a reakció, melynek során a cefalosporin vegyület 3-acetoximetilcsoportját egy nukleofil reagenssel szubsztituálják, a kiindulási vegyület járulékos bomlásával, és köztitermék keletkezésével jár, és megnyújtja a reakcióidőt, ami alacsony kihozatalhoz vezet. [A.B. Taylor, J. Chem. Soc. 7020 (1965)]. Tehát szükségesnek mutatkozott, hogy találjunk egy olyan származékot, amely egy, az acetoxicsoportnál készségesebben szubsztituálódó csoportot tartalmaz. A jelentkező problémák megoldása céljából komoly kutatómunkába kezdtünk, mely arra a felismerésre vezetett bennünket, hogy a későbbiekben ismertetésre kerülő IV általános képletű vegyületeket használva acilező szerként a deacetilcefalosporinsav O-acilezése jó kihozatallal végrehajtható, és az így előállított O-acilezett cefalosporin igen könnyen alávethető a kívánt, egy nukleofil vegyülettel végrehajtott, szubsztitúciós reakciónak. Találmány unkát erre a felismerésre alapozva dolgoztuk ki. A fenti I általános képletű vegyületek közé tartoznak azok a vegyületek, amelyekben R1 jelentése hidrogénatom, fenilacetil-, fenoxiacetilcsoport, 5-amino-5-karboxivalerilcsoport, melynek aminoés/vagy karboxilcsoportjához adott esetben egy védőcsoport kapcsolódhat, vagy bármely olyan csoport, amely a penicillin vagy cefalosporin vegyületekben 6- vagy 7-helyzetben található. így például az R'-el jelölt csoportok közül az acilcsoportot választhatjuk az alifás acilcsoportok köréből, melyek például a következők: formil-, acetil-, proponil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, ciklopentilkarbonil-, ciklohexilkarbonil-, cikloheptilkarbonil-, ciklopentilacetil-, ciklohexadienilacetilcsoport, aromás acilcsoportok közül, melyek például: benzoil-, p-nitrobenzoil-, toluil-, naftoilcsoport, monoszubsztituált alifás acilcsoportok közül, amelyek például: 2-tienilacetil-, cianoacetil-, acetoacetil-, 4-klór-3-oxobutiril-, 4-bróm-3-oxobutiril-, klór-acetil-, brómacetil-, 4-metiltio-3-oxobutiril-, 4-karbamoilmetiltio-3-oxobutiril-, cc-fenoxipropionil-, a-fenoxibutiril- tetrazoliltioacetil-, tetrazolilacetil-, p-nitrofenilacetil-, trifluormetil-tioacetil-, trifluormetilszulfinil-, acetil-, trifluormetilszulfonilacetil-, cianometiltioacetil-, tiadiazoliltioacetil-, p-nitrofenilacetil-, (2-piridiloxi)-acetil-, (2-tioxo-4-tiazolin-4-il)-acetil-, 4-piridil-tioacetil-, (3-szidnon)-acetil-, 1-pirazolilacetil-, 2-furilacetil-, (2-oxo-3-metilpiridazinil)tioacetil-, (2-amino-metilfenil)acetil-, (2-aminometil-ciklohexenil)acetil-csoport, di-szubsztituált alifás acilcsoportok közül, melyek például: a-karboxifenilacetil-, mandelil-, a-szulfofenilacetil-, a-szulfo-(p-aminofenil)-acetil-, fenilglicil-, (4-metoxifenil)-glicil, (4-metiltiofenil)-glicil-, (4-metoxifenil)-glicil-, (4-metánszulfinilfenil)-glicil-, (3-metánszulfonamidofenil)-glicil-, 1-ciklohexenilglicil-, tienilglicil-, furilglicil-, ciklohexadienilglicil-, (3,4-dihidrofenil)-glicil-csoport, alkalmasak még például a következő csoportok: 5-metil-3-fenil-4-izoxazolilkarbonil-, 3-(2,6-diklórfenil)-5-metil-4-izoxazolilkarbonil-csoport. A felsorolt csoportok csupán illusztrálják a találmányunk szerinti eljárás során alkalmazható acilcsoportokat. A különösen előnyös acilcsoportok az V általános képlettel szemléltethetők, ahol R4 jelentése például acetil-, halogénacetil-, fenil-, p-hidroxifenil-, tienil-, 2-imino-4-tiazolin-4-il-, 2-oxo-4-tiazolin-4-il-, tetrazolil-, fenoxi-, 3-amino-3-karboxipropil-csoport, és R5 jelentése például hidrogénatom, szulfo-, aminovagy hidroxilcsoport. Meg kell jegyezni, hogy minden funkciós-csoport, azaz amino- és/vagy karboxilcsoport alkalmasan szokásos védőcsoportokat hordozhat. Az aminocsoport védőcsoportjai lehetnek aromás acilcsoportok, például: ftaloil-, benzoil-, p-nitrobenzoil-, toluoil-, naftoil-, p-terc-butilbenzoil-, p-terc-butilbenzolszulfonil-, fenilacetil-, benzolszulfonil-, fenoxiacetil-, toluolszulfonil-, klórbenzoilcsoport, alifás acilcsoportok, például: acetü-, valeril-, kaproil-, n-dekahoil-, akriloil-, pivaloil-, kámforszulfonil-, metánszulfonil-, klóracetücsoport, észteresített karboxilcsoportok, például: terc-butoxikarbonil-, etoxikarbonil-, izoborniloxikarbonil-, feniloxikarbonil-, triklóretoxikarbonil-, benziloxikarbonil-, j3-metilszulfoniletoxikarbonil-csoport, karbamoilcsoportok, például metilkarbamoil-, fenilkarbamoil-, naftilkarbamoilcsoport, a megfelelő tiokarbamoilcsoportok, 2-metoxikarbonil-l-metilvinil. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
