172547. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
27 172547 28 Elemzési eredmények a Ci sHi4N306S3Na • 2,5H20képlet alapján: számított: C = 36,29%, H = 3,86%, N = 8,46%, talált: C * 36,08%, H = 3,67%, N * 8,25%. Baktérium-elleni spektrum (mikrogramm/ml, agar-agar hígításos módszer) Mikro A 21. Cephalo-Cephaorganizmustörzs példa terméke ridine zolin S. aureus 209P 0,78 0,05 0,1 S. aureus 1840 1,56 0,39 1,56 22. példa 7-[2-(2-Metilimino-3-metil-4-tiazolin-4-il)--acetamido]-3-acetoximetil-cef-3-em-4--karbonsav-nátriumsó. 10 ml víz és 10 ml tetrahifrofurán elegyében feloldunk 0,115 g NJ'í'-dime til-tiokarbamidot és 0,168 g nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldathoz kis adagokban 0,435 g 7-(4-bróm-3-oxo-butirilamido)-3-a cet oxime til-cef-3-em-4- -karbonsavat adunk, az egyes beadagolások között a vegyület feloldódását megvárva. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 50 percen át állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson betöményítjük a tetrahidrofurán eltávolítására. A maradékot polisztirolgyantával (Amberlite XAI>-2) töltött oszlopon eluálószerként vizet használva kromatografáljuk. Az ibolyántúli sugárzásban megfelelő (254 m (i) abszorpciót mutató frakciókat összeöntjük, majd fagyasztva szárítjuk. így 0,15 g mennyiségben a cím szerinti vegyület és a gyűrűzárás előtti vegyületet, azaz a 7-(4-N ,N’-dimetilamidinotio-3-oxo-butirilamido)-3-acetoximetil-cef-3-em~4-karbonsav-nátriumsó 1 :2 arányú vegyes kristályait kapjuk. Az alábbi azonosítási adatok az említett vegyes kristályokra vonatkoznak. IR-spektrum (cm-1, KBr): 1773. NMR-spektrum (D20, ő): a cím szerinti vegyülethez tartozó jelek: 2,12 (s, CH3CO), 3,08 (s, tiazolin 3-CH3), 3,11 (s, CH3-N=), 3.39 - 3,70 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,91 (s, CH2CO), 4.73- 4,92 (ABq, J = 13Hz, 3-CHa), 5,14 (d, J = 5 Hz, 6-H), 5,63 (d, J = 5 Hz, 7-H) és 6,86 (s, tiazolin 5—H), a 7-(4-N,N’-dimetilarnidinotio-3-oxo-butirilamid o)-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsav-nátriumsóhoz tartozó jelek: 2,12 (s, CH3CO), 3,08 (s, CHjNH), 3,11 (s, CH3-N=), 3,39-3,70 (ABq, J = 18 Hz, 2-CHa), 3,51 (s, SCH2CO), 4.73- 4,92 (ABq, J=13Hz, 3-CH2), 5,16 (d, J = 5 Hz. 6-H és 5,67 (d, J = 5 Hz, 7-H). Elemzési eredmények a Ci 7Hi9N406S2Na • 1,5 H20 képlet alapján: számított: C =41,71%, H =4,53%, N =11,45%, talált: C =42,08%, H =4,98%, N =11,47%. # 23. példa A későbbiekben ismertetendő 1.-14. táblázatokban felsorolt vegyületeket az alábbi 1. - 10. módszerek egyikével vagy esetleg ezek közül többféle módszerrel állíthatjuk elő. 1. módszer a) lépés 40 ml vízben feloldunk 10,7 g (30 millimól, a továbbiakban: mmól) 7-acetoacetamido-3-acetoximetil-cef-3-em-4-karbonsavat, 30 mmól mennyiségben valamilyen nitrogéntartalmú heterociklusos tiolt és 5,04 g (60 mmól) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd a kapott oldat pH-értékét 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal 7,0-ra beállítjuk. A reakcióelegyet ezután 60-65 C°-on 4 órán át keverjük, majd lehűtjük és 2,31 g (33 mmól) hidroxilamin-hidrokloridot adunk hozzá. Ezután a reakcióelegy pH-ját 1 n sósavoldat adagolása útján 3,6-ra beállítjuk, majd a reakcióelegyet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A 7-amino-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav kivált kristályait kiszűrjük, acetonnal mossuk és szárítjuk. b) lépés 1,03 g (13 mmól) diketén 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát -30 C°-ra lehűtjük, majd az oldathoz cseppenként 1,05 g (15 mmól) elemi klór 10 ml szén-tetrakloriddal készült oldatát vagy 2,24 g (14 mmól) elemi bróm 5 ml metilén-kloriddal készült oldatát adjuk. Eközben 10 mmól mennyiségben egy 7-amino-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsavat és 2,02 g (20 mmól) trietil-amint feloldunk 20 ml metilén-kloridban, majd a kapott oldatot -20 C°-ra lehűtjük. Ehhez az oldathoz ezután gyorsan hozzáadjuk az előbb készített reakcióelegyet. A hőmérséklet legtöbbször a végbemenő exoterm reakció következtében 0 C° körüli hőmérsékletre emelkedik. Miután az exoterm reakció befejeződött, a reakcióelegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emeljük. 15 percen át tartó keverés után a reakcióelegyet élénk keverés közben hozzáadjuk 150 ml etil-acetát és 100 ml 10%-os vizes foszforsavoldat elegyéhez. A szerves fázist ezután elválasztjuk, vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz dietilétert adunk, majd a keveréket állni hagyjuk. Végül por alakjában kiszűijük a képződött megfelelő 7-(4-klór- vagy -bróm-3-oxo-butirilamido)-3-(nitrogéntartalmú heterociklusos)-tiometil-cef-3-em-4-karbonsav kivált csapadékát. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
