172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
9 172545 10 A fenti eljárás kiindulási anyagai, amelyek II általános képletű 1,3-diaminociklitol-csoportot és védőcsoportokat tartalmaznak, új vegyületek és példaképpen az 5-epi-azido-vegyületeken (a II általános képletben X’ = azidocsoport) keresztül ismertetjük ezeket. Habár bármilyen amino-védőcsoport használható, a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt vegyületek különösen előnyös amino-védőcsoportjai (a későbbi XIV-XXI általános képletekben Z-vel jelöljük) kevés szénatomos alkoxikarbonil-csoport, előnyösen legfeljebb 8 szénatomos és például metoxikarbonil-, etoxikarbonil-, n-propiloxikarbonil-, izopropüoxikarbonil-, n-butÜoxikarbonil-, terc-butoxikarbonil-, oktiloxikarbonil-csoport lehet, szubsztituált benziloxikarbonil-csoport, például o-, m- és p-metoxibenziloxikarbonil-csoport és előnyösen benziloxikarbonil-csoport lehet. Kevés szénatomos alkanoilcsoportok, előnyösen legfeljebb 8 szénatomosak, például acetil-, propionil-, valerilvagy kaprilil-csoportok szintén használhatók amino-védőcsoportként, különösen olyan antibiotikumok esetén, amelyek nem képeznek 3”,4”-N-0-karbonil-származékot, például olyan vegyületek, amelyeknek nincs 6-O-garozaminil helyettesítőjük, például a gentamicin A és a kanamicinek. Az említett amino-védőcsoportok bázisos kezeléssel, például nátriumhidroxiddal vagy benziloxikarbonil-csoport esetén ismert redukciós módszerekkel távolíthatók el. A benziloxikarbonil-csoport előnyös amino-védőcsoport, mivel olyan redukciós körülmények között távolítható el, amelyek között az 5-epi-azido-5-dezoxi-per-N-védett-per-O-védett közbülső vegyületet hidrogénnel katalizátor, például palládium jelenlétében, vagy alkálifémmel, például nátriummal vagy káliummal cseppfolyós ammóniában redukáljuk a találmány szerinti 5-epi-amino-5-dezoxi-aminoglikozid előállítására. A fentieken kívül az eljárásban előnyös amino-védőcsoport a benziloxikarbonil-csoport azért is, mert a hidroxilcsoporttal szomszédos aminocsoportot, például a X általános képletű aminoglikozid 6-O-garozaminil-csoportjának 3”- és 4”-helyzetében tartalmazó aminoglikozidokban az N-benziloxikarbonil-származékot, például a X általános képletű vegyületek 3”-N-benzüoxikarbonil-származékait bázikus körülmények között, például nátriumhidriddel dimetilformamidban reagáltatva a szomszédos hidroxilcsoporttal oxazolidinon-gyűrűt, például egy X általános képletű 3”,4”-N,0-karbonil-származék esetén, alkotnak benzilalkohol egyidejű kilépésével. Hasonló módon az N-alkoxi-karbonil-származékok is a szomszédos hidroxilcsoporttal oxazolidinon-gyűrűt alkotnak. Ezenkívül, ha a kiindulási vegyület 1-N—CH2Y szubsztituenst tartalmaz, amely az amino-védőcsoporthoz képest a- vagy ^-helyzetben hidroxilcsoportot tartalmaz, és a védőcsoport benziloxikarbonil- vagy alkoxikarbonü-csoport, akkor a hidroxil csoport az említett Z védőcsoporttal együtt oxazolidinon- vagy tetrahidro-1,3-oxazin-2-on-gyűrűt alkot. A kiindulási vegyületek hidroxücsoportjait szokásosan legfeljebb 8 szénatomos szénhidrogén-karbonsavak O-acfl-csoportjaival (ezeket a csoportokat a XIV-XXI általános képletekben Zi-gyel jelöljük), vagy előnyösen legfeljebb 8 szénatomos ketonok és aldehidek O-hidrokarbonilidén-csoportjaival védjük meg, amelyek ketál- és acetálcsoportot képeznek, beleértve ciklusos ketálokat és acetálokat is (ezeket a hidrokarbonilidén-csoportokat W-vel jelöljük a XIV-XXI általános képletekben), habár a hidroxilcsoportok megvédésére egyéb védőcsoportok is alkalmazhatók. Általában a találmány szerinti eljárás kiindulási vegyületeiben az aminoglikozid-rész szomszédos hidroxilcsoportjait alkalmasan ciklusos ketálokkal vagy acetálokkal védhetjük meg. A szomszédos hidroxilcsoportok alatt vicinális és nem-vicinális hidroxilcsoportokat értünk, amelyek úgy helyezkednek el, hogy együtt ketonokkal és aldehidekkel vagy származékaikkal ciklusos ketál- vagy ciklusos acetálcsoportot alkotnak. Ilyen szomszédos hidroxilcsoportokat a gentamicin B és Bj és a kanamicin A 2’,3’-hidroxilcsoportjai, amelyek 2,3’-0-hidrokarbonilidén-származékokat képeznek, a gentamicin A és X2 és G—418 antibiotikum 4’,6’-hidroxilcsoportjai, amelyek 4’,6’-0-hidrokarbonilidén-származékokat képeznek, a JI—20A és JI-20B antibiotikumok és a kanamicin B 3’,4’-hidroxilcsoportjai, amelyek 3’,4’-0-hidrokarbonüidén-származékokat képeznek, és a tobramicin, kanamicin A és B és a 3’,4’-didezoxi-kanamicin B 4”,6”-hidroxilcsoportjai, amelyek 4”,6”-0-hidrokarbonilidén-származékokat képeznek, szemléltetik. Az említett szomszédos hidroxilcsoportok ciklusos ketál- és acetál-származékai O-alkilidén, például O-izo-propilidén, O-cikloalkilidén, például O-ciklohexilidén és O-arilalkilidén, például O-benzilidén-származékok lehetnek és ezek híg vizes, enyhe savval ; például 50-80%-os ecetsavval távolíthatók el. A ciklusos ketálok és acetálok szénhidrogén- és szubsztituált szénhidrogén „ilidén’’-csoportjainak jellege közömbös, mivel kizárólag védőcsoportként szerepelnek, a találmány szerinti eljárásban nem vesznek részt és ezt követően eltávolítjuk ezeket és a szabad hidroxilcsoportok ismét szabad formában jelentkeznek. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagaiban az 5-hidroxilcsoporton kívül a hidroxilcsoportokat, így az összes aminoglikozidban jelenlevő 2’’-hidroxilcsoportot, a tobramicinben a 4’-hidroxilcsoportot, a 66-40B antibiotikumban és a gentamicin A-ban a 4”-hidroxil-csoportot, valamint minden olyan hidroxilcsoportot, amely ciklusos ketál- vagy acetálcsoporttal nem védett, például a gentamicin A-ban a 3’-hidroxilcsoportot és a kanamicin A-ban a 2’- és 4’-hidroxilcsoportot alkalmasan hidrokarbonkarbonil-csoportokkal védhetünk meg (amelyeket a XIV—XXI általános képletekben Zi-gyei jelölünk), és ezek előnyösen legfeljebb 8 szénatomosak. Alkalmas hidrokarbonkarbonil-csoportok a legfeljebb 8 szénatomos alkánsavak acücsoportjai, például acetil-, propionil-, n-butiril-, valerü-, és kaprilil-csoportok, valamint aralkánsavak acücsoportjai, például fenilacetücsoport és arilkarbonsavak acücsoportjai, például o-, m- és p-toluoU-, mezitoü- és előnyösen benzoü-csoport. 5 10 15 20 25 ao 35 40 45 50 55 60 65 5
