172545. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pszeudotriszacharidok előállítására
33 172545 34 Az oszlopot 200 ml vízzel mossuk, majd 100 ml n ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az eluátumot szárazra bepárolva és a maradékot liofilizálva 1 g 5-epi-amino-5-dezoxi-gentamicin Cia-t kapunk. Olvadáspontja 112—116°. [a ]^6 =+167,0° (vízben). Protonmágneses rezonanciaspektruma (deutériumoxidban, 100MHz-n): 5 1,21 (3H, S, C—CH3), 2,00 (1H, dt, H-2eq), 2,50 (3H, S, N-CH3), 2,61 (1H, d, J = 10 Hz, H-3”), 3,39 (1H, d, J = 12Hz, H—5”-ax), 3,81 (1H, q, H-2”), 3,82 (1H, d, J = 12 Hz, H-5”eq), 4,94 (1H, d, J = 3 Hz, H—1 ’), 5,06 (1H, d, J = 3,5 Hz, H-l’)-B) A 6. példa A) pontjában leírt módon eljárva, és a terméket elkülönítve a következő vegyületet kapjuk: 5-epi-amino-5-dezoxi-gentamicin Ci, op.: 95-98°, [a]p6 = +150,7° (c = 0,64, vízben). C) 5-Epi-amino-5-dezoxi-sisomicin (1) Az 5. példa B) pontjában kapott terméket feloldjuk 10,ml tetrahidrofurán és 50 ml cseppfolyós ammónia keverékében. Ezután hozzáadunk keverés közben 2 g nátriumot és —40°-on 2 óra hosszat keverjük. Ezután az ammóniát szobahőmérsékleten éjszakán át elpárologtatjuk. A kapott maradékot 25 ml vízben feloldjuk, és éjszakán át 100°-on melegítjük.+ Az oldatot lehűtjük, és Amberlite IRC-50 (H ) műgyantán adszorbeáltatjuk, majd 500 ml n ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az ammóniumhidroxidos eluátumot nagyvákuumban bepárolva olajos terméket kapunk. Ezt az anyagot 50 g kovasavgélen 2:1:1 arányú kloroform-metanol-15% ammóniumhidroxid eleggyel kromatografálva 102 mg 5-epi-amino-5-dezoxi-sisomicint kapunk. Olvadáspontja: 110-116°. [a]2n6 =+ 185,2° (c = 0,32). 7. példa 5-Epi-azido-5-dezoxi-aminoglikozidok A) 5-Epi-azido-5-dezoxi-gentamicin Cia 1 g l,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-epi-azido- 5 - d e zo x i-2 ”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-gentamicin Cla 25 ml 1:1 arányú dioxán-víz eleggyel és 25 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldattal készült oldatát 24 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az oldatot szárazra bepároljuk, a maradékot 10 ml vízbe feloldjuk és ecetsavval semlegesítjük. Az oldatot szárazra bepároljuk, majd a maradékot 5 ml vízben feloldjuk, és 20 g Amberlite IRC-50 (H+-forma) műgyanta oszlopon engedjük keresztül, és az oszlopot 200 ml vízzel, majd 100 ml n ammóniumhidroxid-oldattal mossuk. Az ammóniumhidroxidos eluátumot összegyűjtjük, és bepároljuk. A maradékot fagyasztva szárítva halványbarna szilárd terméket kapunk, amelyet 25 g kovasavgéloszlopon 2:1:1 arányú kloroform-metanol-7%-os ammóniumhidroxid eleggyel ehiálva 186,4 mg 5-epi-azido-5-dezoxi-gentamicin Cia-t kapunk. Olvadáspontja: 115-121°. [a]p6 =133,9°. B) a 7. példa A) pontjával analóg módon eljárva kapjuk a következő terméket: 5-epi-azido-5-dezoxi-gentamicin Ci, op.: 95—98°, [aß6 =+129,5° (c = 0,46, vízben). C) 5-Epi-azido-5-dezoxi-sisomicin A 7. példa A) pontjában leírt módon eljárva, és a kapott terméket elkülönítve kapjuk a következő vegyületet: 5-epi-azido-5-dezoxi-sisomicin, op. 165—170 (bomlik), Tömegspektruma (M)+ m/e 472, monoszacharidok m/e 160, 127, 2-dezoxi-sztreptaminok m/e 216, 198, 188, 170, diszacharidok m/e 342, 314, 296 m/e 347, 375, 329. PPM: 149,2, 102,4, 98,0, 97,2, 84,8, 79,7, 73,1, 69,9, 68,6, 63,9, (2c), 48,9, 47,7, 47,1, 42,9, 37,7, 36,2, 25,8, 22,4. 8. példa 5-Epi-gentamicin Ci A) 2 g 1,3,2’,6’-tetra-N-benziloxikarbonil-5-0- - me t á n szu 1 fo ni 1- 2 ”-0-benzoil-3”,4”-N,0-karbonil-gentamicin C1 -t hozzáadunk 15 ml dimetilformamidhoz, majd 18 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, és az oldatot bepárolva maradékként az N-védett-O-védett közbülső terméket kapjuk. B) A kapott maradékot ecetsavban feloldjuk, hozzáadunk 500 mg 30%-os palládiumszenet és szobahőmérsékleten 4 att kezdeti hidrogéngáz nyomáson hidrogénezzük. Ezután a katalizátort kiszűrjük és a szüredéket szárazra bepároljuk. A maradékot 25 ml 5%-os nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk és 4 óra hosszat 100°-on melegítjük. Ezután az oldatot lehűtjük és IRC—50 (H+ forma) műgyanta oszlopon engedjük keresztül, az oszlopot vízzel mossuk, majd a terméket 200 ml n ammóniumhidroxid-oldattal eluáljuk. Az ammóniumhidroxidos eluátumot bepárolva 5-epi-gentamicin C]-t tartalmazó maradékot kapunk. A terméket kovasavgéloszlopon kromatografáljuk, és az alsó fázist 2:1:1 arányú kloroform-metanol-15%-os ammóniumhidroxid oldószerrendszerrel eluáljuk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatok alapján azonos eluátumokat egyesítjük, és a maradékot liofilizálva fehér, szilárd anyagként 5-epi-gentamicin Cj -t kapunk. Olvadáspontja 115-120°. [aß6 =+136,5° (c = 0,32, vízben). Tömegspektruma (M): m/e 477, (M+l)+ m/e 478, monoszacharidok: m/e 157 purpurozamin A-ion, m/e 160, 142 garozamin-ion m/e 191, 173, 163, 145 5-epi-2-dezoxi-sztreptamin-ion, diszacharidok: 350, 322, 304, 347, 319, 301, 5 10 IS 20 23 ao 35 40 45 50 55 60 65 17
