172542. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új N-/1-[1,3-dihidro-1,3-dioxo-2H-benz[d,e]-izokinolin-2-il)-alkill-4-piperidinil/-N-fenil-alkanoilamidok előállítására
3 i /2M2 4 a képletben R1, R2 és A a fenti jelentésűek, és Y lehasadó csoportot, előnyösen p-toluolszulfoniloxi-, metánszulípniloxi-csoportot vagy halogénatomot jelent -, Az V általános képletű vegyületet ezután egy VI általános képletű vegyülettel - ebben a képletben R és R3 a fenti jelentésűek — reagáltatva átalakítjuk az I általános képletű termékké. Az V általános képletű közbülső vegyület úgy is előállítható, hogy a VIII képletű naftilimidet - ebben a képletben R1 és R2 a fenti jelentésűek — szerves oldószerben egy bázis poláris szefves oldószeres oldatával, például káliumhidroxid alkoholos oldatával kezeljük, majd hozzáadjuk egy IX általános képletű vegyület oldatát - ebben a képletben Y’ és Y egymástól függetlenül lehasadó csoportot, előnyösen p-toluolszulfoniloxi-, metánszulfoniloxi- csoportot vagy halogénatomot jelentenek, és A egyenes vagy elágazó szénláncú 1—4 szénatomos alkilénláncot jelent -. A kiindulási vegyületek, így a II képletű anhidrid, a IV általános képletű alkoholok, a VIII képletű naftilimid és a VI általános képletű piperidinek ismertek vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Előállításukat a példák is szemléltetik. A reakciókörülményektől és a kiindulási anyagoktól függően az új vegyületeket szabad formában vagy savaddíciós sóik alakjában kapjuk. A sókat például bázisos szerrel reagáltatva szabad vegyietekké alakíthatjuk. A szabad bázisokat pedig megfelelő savakkal reagáltatva gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sókká alakíthatjuk át. A savaddíciós sók előállítására például szervetlen savakat, amilyen a sósav, hidrogénbromid, kénsav, salétromsav vagy foszforsav, szerves savakat, például maleinsavat, fumársavat, borostyánkősavat, citromsavat, ecetsavat, benzoesavat, 2-acetoxi-benzoesavat, szalicilsavat, borkősavat, nikotinsavat, metánszulfonsavat vagy ciklohexánszulfonsavat használhatunk. A találmány szerint előállított I általános képletű új vegyületek és savaddíciós sóik a központi idegrendszerre hatnak. Egereknek, patkányoknak, macskáknak, kutyáknak vagy egyéb emlősöknek 0,5—100mg/kg testsúly napi adagban beadva elsősorban depresszióellenes hatásuk van. Az előnyös napi adag 1 -5 mg/kg testsúly, és ezt olyan részadagokban adhatjuk be, amely egy 24 órás periódusban 35 mg — 3 g hatóanyag beadását teszi lehetővé. Az I általános képletű új vegyületek depresszióellenes hatását Vernier és munkatársai módszerével [„The Pharmacodynamics of Amitriptyline”, Psychosomatic Medicine, 1962, 683—690] a tetrabenazinnal kiváltott ptózis antagonizálása alapján és Horn és munkatársai (Molecular Pharmacology, 7. kiadás, 1971, 66) módszerével in vitro a monoaminok felszívódásának megakadályozása alapján határoztuk meg. Az I általános képletű vegyületek gyulladást mérséklő szerként is hatásosak, és például a fenilbutazonnal és az indometacinnal azonos módon alkalmazhatók. Emlősöknél duzzanat, helyi érzékenység, fájdalom és merevség kezelésére használhatók például reumás ízületi gyulladás esetén. A napi adag 1 — 15,mg/kg testsúly lehet. Gyógyászati felhasználásra az I általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóikat perorálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk a szokásos adagokban, például tabletta, kapszula, injekció stb. alakjában. A gyógyszerkészítmények perorális vagy parenterális beadásra alkalmas alakban a szokásos hordozó-, hígító-, kötő-, tartósító-, ízesítőszereket tartalmazhatják. A következő példa szemlélteti a találmány szerinti eljárást. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. Példa N-/l-[2-(l ,3-Dihidro-l ,3-dioxo-2H-benz[d,e] izokinolin-2-il)-etil]-4- -piperidinil/-N-fenil-propionamid-monohidroklorid a) 2-(2-Hidroxi-etil)-lH-benz[d,e]izokinolin-l,3(2H)-dion 50 g (0,252 mól) naftilsavanhidridet és 16 g (0,262 mól) etanolamint 3 óra hosszat 200 ml vízben visszafolyatás közben forralunk. Az anyag teljesen nem oldódik. Ezután 25°-ra lehűtjük, a vizet leöntjük és a maradékot 95%-os etanolból átkris- • tályosítva 47,8 g cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspontja 172-173°. b) , 2-(2-Hidroxi-etil)-l H-benz[d,e]izokinolin-1,3(2H)-dion-(4-metil-benzolszulfonát) 52 g (0,216 mól) 2-(2-hidroxi-etil)-lH-benz[d.e]izokinolin-1,3(2H)-diont és 100 g (0,525 mól) p-toluolszulfonilkloridot hozzáadunk 600 ml, 5°-ra hűtött piridinhez. Ezután a keveréket kissé összerázzuk, majd éjszakán át 5°-on állni hagyjuk. Ezután a reakciókeveréket 3000 ml jeges vízbe öntjük, 15 percig keverjük és szűrjük. Az oldatlan anyagot vízzel összekeverjük, ismét szűrjük, és 25°-on és 0,1 Torr nyomáson szárítjuk. 83 g cím szerinti vegyületet kapunk. c) N-/1-[2-( 1,3-Dihidro-l ,3-dioxo-2H-benzfd ,e Jizokinolin- 2-il)-etil-4- -piperidinil/-N-fenilpropionamid-monohidroklorid 8,1 g (0,02 mól) b) pontban kapott észtert, 5,0 g (0,02 mól) 4-(N-propionil-anilino)-piperidint és 2,66 g (0,02 mól) diizopropiletilamint- 400 ml toluolban 6 óra hosszat visszafolyatás közben forralunk. Ezután a toluolt elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban feloldjuk és 10%-os káliumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk. A vizes rétegeket ismét mossuk. A kloroformot elpárologtatjuk és a maradékot dioxán és hexán elegyéből kristályosítjuk. Ezt az anyagot toluolban feloldjuk és 10%-os sósavval addig rázzuk, míg a kivált olaj kikristályosodik. A kristályokat a 2 fázisból összegyűjtjük, és vízzel és toluollal mosva 6,7 g nyers sót kapunk. Olvadáspontja 265-270°. A terméket 3 ízben etanolból átkristályosítva, majd 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
