172539. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazolil-benzofenon-származékok előállítására
19 172539 20 3. 817mg fenti termék és 3 ml 27,5%-os ecetsavas hidrogénbromid keverékét szobahőmérsékleten 1,5 órán át keverjük. Az így kapott oldatot 30 ml száraz éterrel keverjük, ekkor csapadék képződik. A csapadékot kétszer 20 ml száraz éterrel mossuk, így kapjuk az 5-klór-2-(3-aminometil-5-propargiloximetil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-benzofenon-hidrobromidot. A hidrobromid 20 ml száraz benzollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 1,6 g 2-ftálimido-acetilkloridot adunk. Az így kapott oldathoz 10 ml száraz dimetilformamidot keverünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. A reakciókeveréket ezután 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat 50 ml víz keverékébe öntjük, és jeges hűtés közben 30 percig keverjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, vízzel, majd éterrel mossuk, és kb. 50 ml metilénkloridban feloldjuk. A szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk, és az oldószer eltávolítása céljából bepároljuk. A maradékot metilénklorid-etanol keverékéből átkristályosítjuk, így kristályos alakban 682 mg 5-klór-2-[3-(2-ftálimido-acetamidometil>5- - p ro p argüoximetil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 245-246 C° (bomlással). 4. 600 rng fenti terméket és 1,0 ml hidrazinhidrátot 10 ml 95%-os etanolban feloldunk, és az oldatot 2 órán át visszafolyatással melegítjük. A kivált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot metilénkloriddal extraháljuk, és a metilénkloridos fázist kétszer 50 ml 2 n sósavval kirázzuk. A sósavas fázist vizes ammóniaoldattal meglúgosítjuk, és metilénkloriddal háromszor kirázzuk. A metilénkloridos fázist káliumkarbonáton szárítjuk, így 5-klór-2-(3-glicilaminometil-5- -propargiloximetil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenon-hidrátot kapunk színtelen olajos alakjában. A terméket izopropanol-éter keverékéből átkristályosítjuk, az így kapott kristályok olvadáspontja 93-95 C°. 29. példa A reakciót a 22. példa szerint végezzük, 5-klór-2’-fluor-2-(3-be nzüoxikarb onil-aminometil-5 -klór-metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-benzofenont (op.: 148—149 C°) és morfolint használva, így a következő termékeket állítjuk elő: 1 2 3 1. 5-klór-2’-fluor-2-(3-benziloxikarbonil-aminometil-5-morfolinometil-4H-l ,2,4- -triazol-4-il)-benzofenon, op.: 182-184,5 0° (etÜacetátból átkristályosítva). 2. 5-klór-2’-fluor-2-[3-(2-ftálimido-acetamidometil)-5-morfolinometil-4H-1,2,4-triazol-4-il]-benzofenon, op.: 269-270 C* (metilénklorid-metanol keverékéből átkristályosítva). 3. 5-klór-2’-fluor-2-(3-glicilaminometil-5-morfolinometil-4H-l ,2,4-triazol-4-il)-benzofenon, amorf alak. 30. példa 1. 1,18 g 2’,5-diklór-2-(3-glicilaminometil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenont 1,00 g ftalilglicint és 1,05 g diciklohexilkarbodiimidet 23 ml dimetilformamidban oldva szobahőmérsékleten 3 órán át keverünk, majd a reakciókeveréket éjszakán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot kiszűijük, a szűrletet feleslegben vett vizes nátriumkarbonát-oldattal keverjük, és a csapadékot dekantálással elkülönítjük. A maradékot metilénkloridban feloldjuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és koncentráljuk. A nyersterméket szilikagél oszlopra visszük, az eluálást etilacetát-metanol 1 :4 arányú keverékével végezzük, és a terméket kloroform-metanol keverékéből átkristályosítjuk. Kristályos alakban 1,35 g 2’,5-diklór-2-[3-(Na-2 - ftalimido-acetilglicilaminomet il)-5 - -metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk, amelynek olvadáspontja 269-270 C°. 2. 1,10 g fenti termék és 0,25 ml hidrazinhidrát 10 ml etanollal készített szuszpenzióját a visszafolyatás hőmérsékletén 2,5 órán át keverjük. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, és a kivált ftalilhidrazidot kiszűrjük. A szűrletet csökkentett nyomáson koncentráljuk, és a maradékot etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos fázist vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot etilacetát-n-hexán keverékéből átkristályosítjuk, így 210 mg 2’,5-diklór-2f #(Na-glicilglicilaminometil)-5- -metil-4H-l ,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk, higroszkópos kristályok alakjában. Az olvadáspont 60-65 C°. 31. példa 1. 1,08 g 2’,5-diklór-2-(3-glicilaminometil-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenont és 800 mg ftalil-L-fenilalanint 13 ml dimetilformamidban feloldunk, és az oldathoz szobahőmérsékleten 3 ml dimetilformamidban oldott 450 mg diciklohexilkarbodiimidet keverünk. A kapott keveréket szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, és éjszakán át állni hagyjuk. A reakciókeveréket a 30. példa 1. szerint kezeljük, így 1,12 g 2’,5-diklór-2-/3-[Na-(L-2-benzil-2-ftálimido-acetil)-glicilaminometil]-5-metil-4H-l,2,4- -triazol-4-il/-benzofenont kapunk kristályos alakban, az olvadáspont 138—140 C° (metilénklorid-n-hexán keverékéből átkristályosítva). 2. A fenti terméket a 30. példa 2. szerint hidrazinhidráttal kezeljük, így 2’,5-diklór-2-[3-(Na-L-fenilalanil-glicilaminometil)-5-metil-4H-l,2,4-triazol-4-il]-benzofenont kapunk 65—70 C° olvadáspontú higroszkópos kristályok alakjában. A termék dihidroklorid-hidrátjának olvadáspontja 187-190 C° (etanol-éter keverékéből átkristályosítva). 32. példa 1. 1,0 g 5-klór-2-(3-benziloxikarbonil-aminometil-5-klórmetil-4H-l,2,4-triazol-4-il)-benzofenont és 0,5 g ezüstacetátot 20 ml acetonitrilben szuszpen-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
