172529. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-benzociaoxán-származékok előállítására
17 172529 18 10. példa (dl)-eritro-a-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxin-2-U>4-([ 1 H]-indol-3-il)-l ,2,3,6-tetrahidro-1-piiidin-etanol és hidrokloridja 4 g (dl)-eritro-2-oxiranil-2,3-dihidro-l,4-benzodioxin, 4 g l,2,3,6-tetrahidro-4-(3-indolil)-piridin, 50 ml benzol és 5 ml metanol elegyét keverjük és visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet 2 óra hosszat melegítjük visszafolyatás közben, utána környezeti hőmérsékletre hűtjük, a keletkezett csapadékot vákuumban való szűréssel eltávolítjuk, benzollal mossuk és szárítjuk. Ily módon 7,1 g (dl)-eritro-a-(2,3-dihidro-l,4-benzodioxin-2-il>4- -([lH]-indol-3-il)-l ,2,3,6- tetrahidro-l-piridin-etanolt kapunk. Op. 190 C°. Analízis számított: C =73,38%, H =6,43%, N = 7,44%, talált: C = 73,1%, H = 6,4%, N = 7,3%. A hidroklorid előállítása 6,6 g fenti terméket feloldunk 50 ml dimetilformamidban, ezután az oldathoz hozzáadunk 5 ml 5 n hidrogénidoridos étert, majd 250 ml étert. A reakcióelegyet szárazra pároljuk, a maradékot 50 ml izopropilalkoholban oldjuk, majd kristályosítjuk, a kristályokat vákuumszűréssel elkülönítjük és a kapott 7,5 g nyersterméket szárítás után 100 ml metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 7 g (dl)-eritro-a-(2,3-dihidro-l,4-benzodio xin-2-il)-4-([ 1 H]-indol-3-il)-l ,2, 3,6-tetrahidro-l- piridin-etanol-hidrokloridot kapunk. Op. 260 C°. Analízis számított: C =66,90%, H =6,10%, N = 6,78%, Cl =8,59%, talált: C = 67,2%, H = 6,0%, N = 6,8%, Cl = 8,4%. 11. példa (dl)-eritro-a-(2,3-dihidro-l ,4-benzodioxin-2-il)-4-(6-metoxi-2-metil-[lH]-indol-3-il)-1 -piperidin-etanol-hidroklorid 7,13 g (dl)-eritro-2-oxiranil-2,3-dihidro-l ,4-benzodioxint, 7,33 g 4-(2-metil-6-metoxi-indol-3-il)-piperidint, 50 ml vízmentes benzolt és 5 ml metanolt összekeverünk és keverés közben nitrogéngáz-légkörben három óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazása mellett melegítünk. Ezután a reakcióelegyet 15 C°-ra hűtjük és hozzáadunk 7 ml 5 n hidrogénklorid-oldatot éterben oldva. A keletkező csapadékot vákuumszűréssel elkülönítjük, 50-50 ml benzollal háromszor mossuk és 80 C°-on vákuumban szárítjuk. Qy módon 13,4 g cím szerinti terméket kapunk. Op. 140 C°. Analízis számított: C = 65,42%, H = 6,81%, N = 6,10%, Cl = 7,72%, talált: C = 65,3%, H = 6,8%, N = 5,9%, Cl = 7,9%. 12. példa Gyógyszerészeti formák a) Sajtolt tabletták Tablettákat készítünk a következő anyagok felhasználásával: - (dl)-eritro-(2,3-dihidro-l,4- -benzodioxin-2-il)-4-([ 1 H]-indol-3-ü)-1 -piperidin-etanol-hidroklorid 300 mg - töltőanyag szükséges mennyiségben tablettasúly/tabletta elérésére 350 mg (töltőanyagok részletesen: talkum, magnéziumsztearát, aerosil). b) Zselatin-kapszulák Zselatin-kapszulákat a következő anyagok felhasználásával készítünk: - (dl>eritro-(2,3-dihidro-l,4- -benzodioxin-2-il)-4-([ 1 H]-indol-3-il)-1-piperidin-etanol-hidroklorid 300 mg - töltőanyag szükséges mennyiségben kapszulasúly/kapszula elérésére 350 mg (töltőanyagok részletezve: talkum, magnéziumsztearát, aerosil). Farmakológiai vizsgálatok 1. Akut toxicitás meghatározása Az akut toxicitást 10 egyedből álló egér-csoporton határoztuk meg, amelyek súlya 18-22 g volt. A vizsgálandó vegyületet karboximetilcellulózzal készített szuszpenzió alakjában intraperitoneálisan adtuk be az állatoknak. Az állatokat egy hétig megfigyelés alatt tartottuk. Megállapítottuk a lethalis dózis 50 értéket (LD 50) és a következő eredményeket kaptuk: Példa szerinti termék LD 50 (mg/kg) 1. 100 2. A izomer 500 5. 250 5 10 IS 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6S 9
