172528. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1,2-ditiol-3-tionszármazékok előállítására
5 172528 6 Általában a megfelelő alkohol fölöslegét a XII általános képletű savval erős sav, például kénsav, metánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk, és a reakciókeverék forráspontján dolgozunk. 5 A XII általános képletű sav észterezését úgy is végrehajthatjuk, hogy ennek a savnak alkálisóját, aminsóját vagy kvaterner ammóniumsóját egy XVI általános képletű reakcióképes észterrel — ebben a képletben X halogénatomot vagy kénsavészter- vagy 10 szulfonsavészter-maradékot és R’ 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent - reagáltatjuk. Általában iners szerves oldószerben, például metilénkloridban, hexametilfoszfortriamidban vagy dimetilformamidban 0 és 60 C° közötti hőmérsék- 15 létén reagáltatunk. A találmány értelmében azokat az I általános képletű új v egy öleteket, amelyek képletében Hét a I fenti jelentésű, és R egy Rí -CH(OH) általános 20 képletű csoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy foszforpentaszulfiddal reagáltatunk egy XVII általános képletű l,2-ditiol-3-ont — ebben a képletben Hét a fenti jelentésű, és T alkoholcsoportot védő csoportot jelent -, majd a T védőcsoportot savas 25 közegben hidrolizálva hidrogénatommal cseréljük ki. Alkoholcsoportot védő csoportként különösen mindkét alkilrészben 1-3 szénatomot tartalmazó dialkoxiacetil-, formil-, acetil- vagy trifluoracetil-csoportot használhatunk. 30 A foszforpentaszulfid és a XVII általános képletű vegyület reakcióját általában a foszforpentaszulfiddal szemben iners szerves oldószerben, például dioxánban, piridinben, benzolban, toluolban, xilolban vagy klórbenzolban, 50 és 200 C° közötti 35 hőmérsékleten hajtjuk végre. A védőcsoportnak hidrogénatommal való helyettesítését általában vizes-szerves-savas közegben melegítés közben végezzük. Előnyösen szerves oldószerben, például acetonban, kénsav vagy sósav 40 jelenlétében vizes oldatban hidrolizálunk. A XVII általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy karbonsav, például hangyasav, ecetsav, trifluorecetsav vagy mindkét alkilrészben 1—3 szénatomot tartalmazó dialkoxiecetsav alkáli- 45 sóját egy XVIII általános képletű 1,2-ditiol-3-onnal — ebben a képletben Hét és Rt a fenti jelentésűek, és Hal halogénatomot, előnyösen bróm- vagy klóratomot jelent - reagáltatjuk. A reakciót általában szerves oldószerben, például 50 acetonban melegítéssel hajtjuk végre. A XVIII általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy XIX általános képletű vegyületet — ebben a képletben Hét és Rj a fenti jelentésűek - alkalmas halogénezőszerrel reagálta- 55 tunk. Halogénezőszerként előnyösen N-bróm-szukcinimidet használunk, és szerves oldószerben, például széntetrakloridban, gyökös reakciógyorsító, például azo-bisz-izobutironitrü jelenlétében dolgozunk. 60 A XIX általános képletű vegyületet higany(II)-acetát és egy olyan I általános képletű vegyület reakciójával állíthatjuk elő, amelynek képletében Hét a fenti jelentésű, és R 1—4 szénatomos alkilcsoportot jelent. 65 A reakciót általában 50 és 120 C° közötti hőmérsékleten, szerves oldószerben, például savban, különösen ecetsavban hajtjuk végre. A találmány szerinti új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítással vagy kromatografálással tisztíthatjuk. Az I általános képletű vegyületeknek jelentős kemoterápiás hatásaik vannak. Különösen bilharziázis (egyiptomi métely)-ellenes szerekként értékesek. Egyébként toxidtásuk csekély, a vegyületek nagy többségének 50% halálozást okozó (LDS0) adagja egerekben perorálisan beadva 1000 mg/kg-nál nagyobb. A Schistosoma mansoni mikroorganizmussal fertőzött egerekben a bilharziázis-ellenes hatás 5 napon át naponta perorálisan vagy szubkután beadott 10 és 1000mg/kg közötti adagmennyiség hatására mutatkozott. Ez a hatékonyság egyetlen kezelés után perorálisan vagy szubkután beadott 100—500 mg/kg adag menny iség hatására mutatkozott. A rhesus változatú Maccaca mulatta majmok esetében a bilhaiziázis-ellenes hatást 5 napon át naponta perorálisan beadott 5 és 100mg/kg közötti adagmennyiséggel állapítottuk meg. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében Hét 3- vagy 4- piridazinil-, 2-, 4- vagy 5-pirimidinil- vagy 2-pirazinil-csoportot jelent, és ezek a csoportok adott esetben halogénatommal vagy 1—4 szénatomos alkilcsoporttal, az alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó alkiltiocsoporttal, mindkét alkilrészben 1—4 szénatomot tartalmazó dialkilaminocsoporttal, pirrolidino-, piperidinocsoporttal, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó N-alkil-piperazin-l-il-csoporttal lehetnek szubsztituálva, R 1—4 szénatomos alkilcsoportot, az alkilrészben 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxikarbonil-csoportot vagy egy I R, -CH(OH) általános képletű csoportot jelent, és itt R] hidrogénatomot vagy 1—3 szénatomos alkilcsoportot jelent. Ezek közül a vegyületek közül különösen kiemeljük a következőket: 5- (2-pirazinil)-4-metil-1,2-ditiol-3-tion, 5-(2-pirazinil)-4-etil-1,2-ditiol-3-tion, 5-(3-piridazinil)-4-metil-l,2-ditiol-3-tion, 5-( 3-piridazinil)-4-etil-1,2-ditiol-3-tion, 5-(4-piridazinil)-4-metil-l,2-ditiol-3-tion, 5-(3-piridazinil)-4-butil-l,2-ditiol-3-tion, 5-(5-metil-2-pirazinil)-4-metil-l ,2--ditiol-3-tion, 5-(5-pirimidinil)-4-etil-l,2-ditiol-3-tion, 5-(5-metiltio-4-pirimidinil)-4-metil-1,2- -ditiol-3-tion, 5-(6-dimetilamino-3-piridazinil)-4-metil-l,2-ditiol-3-tion és 5-(5-klór-4-pirimidinil)-4-metiI-l ,2- -ditiol-3-tion. A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik, de hatályát semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 3
