172526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daunorubicin-származékok előállítására
7 172526 8 [a]p° = -97° (c = 0,226, vízben) Rf-értéke (kovasavgélen, 88 :15 : 2 :1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel)^^. 3. példa 3 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 4,5 g vízmentes nátrium-dibutoxiacetát keverékét 500 ml acetonban 2 óra hosszat 30 percig visszafolyatás közben forraljuk. A reakciókeveréket lehűlése után fosszilis kovasavon megszűrjük, és a szüredéket 0,5 Torr nyomáson 50 ml-re bepároljuk. A vörös színű csapadékot szűrőn elválasztjuk, 15 ml acetonnal kétszer mossuk, és 25°-on, 0,5 Torr nyomáson szárítjuk. A kapott terméket 10 ml kloroformban oldjuk, és az oldathoz hozzáadunk dioxánnal készült 3,3 ml 0,83 n vízmentes hidroklorid-oldatot. Az átlátszó vörös oldatot 25°-on, 20 Torr nyomáson szárazra pároljuk, a maadékként kapott szilárd terméket 5 ml metanolban oldjuk, és az oldathoz 100 ml dietilétert adunk. A kivált csapadékot szűrőn elválasztjuk, 15 ml etilacetáttal háromszor és 15 ml dietiléterrel egyszer mossuk. A vörös színű szilárd terméket 40 -on, 0,5 Torr nyomáson szárítva, 1,250 g 14-dibutoxiacetoxi-daunorubicin-hidrokloridot kapunk. A vegyület jellemző tulajdonságai a következők: [aJè° = +155 ±9° (c = 0,416, metanolban) Rrértéke (kovasavgélen, 88 :15 :2 :1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel)^^. A nátrium-dibutoxiacetát szokásos módon való előállítására használt butil-dibutoxiacetátot I. Minamida és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron 24, 5293 (1968)] állíthatjuk elő. 4. példa 5 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 8,3 g vízmentes nátrium-2,2-difenoxiacetát keverékét 3500 ml acetonban keverés és visszafolyatás közben 1 óra 45 percig forraljuk. A reakciókeveréket lehűlése után szűréssel elválasztjuk, a szilárd anyagot 50 ml acetonnal kétszer mossuk, és a szüredéket 40°-on, csökkentett nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 70 ml metilénkloridban szuszpendáljuk, szűrőn elválasztjuk, és 20 ml metilénkloriddal háromszor mossuk. A kapott vörös színű szilárd terméket 5% metanolt tartalmazó 150 ml kloroformban oldjuk, és 150 ml 5%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kétszer, 150 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal egyszer és 150 ml desztillált vízzel egyszer mossuk. A szerves fázist nátriumszulfáton száríljuk, szűrjük, és 30°-on, 20 Torr nyomáson 50 ml-re bepároljuk. A maradékhoz 300 ml dietilétert adunk, a kivált csapadékot szűréssel elválasztjuk, és 50 ml dietiléterrel háromszor mossuk. A kapott vörös színű szilárd terméket 40°-on 0,5 Torr nyomáson szárítva, 1,9 g 14-(2,2- -difenoxi-acetoxi)-daunorubicint kapunk. A vegyület [a]p0 = +173,5 ± 17° (c = 0,258, kloroformban) Rf-értéke (kovasavgélen, 88 :15 : 2 : 1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékével) = 0,33. A nátrium-2,2-difenoxiacetát szokásos módon való előállítására használt etil-2,2-difenoxiacetátot I. Minamida és munkatársai módszere szerint [Tetrahedron 24, 5293 (1968)] állíthatjuk elő. 5. példa 6 g 14-bróm-daunorubicin-hidroklorid és 12,1 g vízmentes nátrium-2-bisz[4-metoxi-fenoxi]-acetát keverékét 1500 ml acetonban visszafolyatás közben 2 óra 30 percig forraljuk. A meleg reakciókeveréket fosszilis kovasavon megszüljük, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott vörös színű pépes terméket 300 ml kloroformban oldjuk, és az oldatot 50 ml telített vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal egyszer, majd 50 ml vízzel kétszer mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékként kapott vörös színű szilárd terméket 15 ml kloroformban oldjuk, és ezt az oldatot kloroformban 100 g kovasavgélt tartalmazó, 50 cm magas, 30 mm átmérőjű oszlopra visszük. Az eluálást 2—5% koncentráció-grádiensű metanolt tartalmazó 2100 ml kloroformmal hajtjuk végre, és 70 ml-es frakciókat szedünk. A 16-28. frakciókat egyesítjük, és 40°-on, 20 Torr nyomáson bepároljuk. A száraz maradékként kapott vörös színű szilárd terméket 10 ml kloroformban oldjuk, az oldathoz 100 ml dietilétert adunk, a keletkezett csapadékot szűrőn elválasztjuk, és 10 ml dieiléterrel kétszer mossuk. 40°-on, 0,5 Torr nyomáson szárítva, 0,65 g 14-[2-bisz(4-met oxi-fenoxi)-acetoxi Jdaunorubicint kapunk. A vegyület jellemző tulajdonságai a következők: Rf-értéke (kovasavgélen, 88 :15 : 2 :1 térfogatarányú metilénklorid-metanol-hangyasav-víz keverékkel) = 0,6. A nátrium-2-bisz(4-metoxi-fenoxi)-acetát szokásos módon való előállítására használt etil-2- -bisz(4-metoxi-fenoxi)-acetátot I. Minamida és munkatársai módszerét alkalmazva [Tetrahedron 24, 5293 (1968)] a következő módon állítjuk elő: 5,4 g nátriumot 160 ml vízmentes etanolban oldunk, és az oldathoz hozzáadjuk 29,2 g 4-metoxifenol 20 ml vízmentes etanollal készült oldatát. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, majd hozzáadjuk 20 g etil-dildóracetát 20 ml vízmentes etanollal készült oldatát, és 20 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezután az etanolt 40°-on, 20 Torr nyomáson ledesztilláljuk, és a kapott maradékot 100 ml dietiléterben oldjuk. A szerves fázist 100 ml 0,1 n nátriumkarbonát-oldattal egyszer, 100 ml vízzel kétszer mossuk, és nátríumszulfáton szárítjuk. A nátriumszulfátot szűréssel eltávolítva, a szüredéket 40°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, maradékként olaj alakjában '* C '—- IrqnimV 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60
