172526. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új daunorubicin-származékok előállítására
3 172526 4 A deketalizálást általában sósav és egy keton, például aceton vagy ciklohexanon jelenlétében végezhetjük. A reakció végrehajtására azokat a IV általános képletű vegyületeket, amelyek képletében T -C(OCH3)2-csoportot jelent, nem szükséges elkülöníteni. Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, egy II általános képletű csoportot jelent, és ebben a csoportban R3 és R* a fenti jelentésűek, és az X jelek azonosan oxigénvagy kénatomot jelentenek, azzal a megszorítással, hogy ha R3 és R4 1-4 szénatomos alkilcsoportokat jelentenek, akkor X nem jelenthet oxigénatomot, I. Minamida és munkatársai módszerével [Tetrahedron 24, 5293 (1968)] állíthatjuk elő. Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében Rí egy olyan II általános képletű csoportot jelent, amelyben az X jelek azonosak és oxigénatomokat jelentenek, és R3 és 1-4 szénatomos alkilcsoportokat képviselnek, C.G. Wermuth és H. Marx módszere szerint [Bull. Soc. Chim., 732 (1964)] állíthatjuk elő. Azokat a III általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R, olyan II általános képletű csoportot jelent, amelynek képletében az X jelek azonosak, és oxigénatomokat jelentenek, vagy különbözők, és az egyik oxigénatomot és a másik kénatomot jelent, az R3 jelek együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoportot alkotnak, és R4 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenilcsoportot jelent, úgy állíthatjuk elő, hogy egy VI általános képletű a-ketosav n-butilészterét - ebben a képletben R4 a fenti jelentésű - egy VII általános képletű vegyülettel - ebben a képletben A 2—4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, és X a már megadott jelentésű - reagáltatjuk, majd a kapott észtert bármely olyan ismert módszerrel elszappanosítjuk, amely a molekula több; részének befolyásolása nélkül a savnak észterből való előállítására alkalmas. A reakciót általában szerves oldószerben, például benzolban hajtjuk végre, és ha X oxigénatomot jelent, akkor p-toluolszulfonsav jelenlétében a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk, és ha az egyik X oxigénatomot és a másik kénatomot jelent, akkor bórtrifluorid-éterát jelenlétében, 20 és 30 C° közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az elszappanosítási vizes közegben, nátriumvagy káliumkarbonát jelenlétében és előnyösen a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén hajtjuk végre. Azokat a VI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, F.J. Wolf és J. Weijlard módszere szerint [Óig. Synth. 35, 18 (1955)] állíthatjuk elő. Azokat a VI általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 alkilcsoportot jelent, R. Barre módszere szerint [Ann. Chim. (10) 9, 235 (1928)] állíthatjuk elő. b) Azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R2 trifluoracetil-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy trifluorecetsav reakcióképes származékát, például anhidridjét vagy savkloridját olyan I általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, amelynek képletében Ri a fenti jelentésű, és R2 hidrogénatomot jelent, és szabad bázis alakjában van. A reakciót általában 20 és 35 C° közötti hőmérsékleten, szerves oldószerkeverékben, például kloroform és dietiléter elegy ében hajtjuk végre. Az I általános képletű új vegyületeket adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítás vagy kromatográfía segítségével vagy kémiai módszerekkel, például sóképzés, a só kristályosítása, majd a só elbontása útján tisztíthatjuk. A találmány szerint előállított olyan I általános képletű új vegyületeket, amelyek képletében R2 hidrogénatomot jelent, adott esetben savaddíciós sókká alakíthatjuk. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy az új vegyületeket alkalmas oldószerben savakkal reagáltatjuk, szerves oldószerekként például alkoholokat, étereket, ketonokat vagy klórozott szénhidrogéneket alkalmazhatunk. A keletkezett só ebből az oldatból szükség esetén bepárlás után kikristályosodik, és szűréssel vagy dekantálással különítjük el. Az I általános képletű új naftacén-származékoknak, valamint sóiknak értékes daganatellenes tulajdonságaik vannak, és toxicitásuk csekély. A még elviselhető legnagyobb adagmennyiséget egerekkel végzett állatkísérletek segítségével határoztuk meg, és intraperitoneálisan beadva 0,5-30 mg/kg-nak találtuk. Ezek a vegyületek különösen az egerek átoltható daganatai esetében mutatkoztak hatékonyaknak: L1210 leukémia és P 388 leukémia esetében 0,25—20 mg/kg intraperitoneális adagban és emlőrák és tüdőrák esetében 1 és 20 mg/kg intravénás adagban bizonyultak hatásosaknak. Különösen azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében R, olyan II általános képletű csoportot jelent, amelyben az X jelek azonosak, és oxigén- vagy kénatomokat jelentenek, és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot • vagy adott esetben metoxicsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent, vagy a két R3 csoport együtt 2-4 szénatomos alkiléncsoportot jelent, vagy az X jelek eltérő jelentésűek, és a két R3 csoport együtt 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoportot jelent, R* hidrogénatomot, metil- vagy fenilcsoportot és R2 hidrogénatomot vagy trifluoracetil-csoportot jelent. Ezek közül a vegyületek közül különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R2 hidrogénatomot és Rí olyan II általános képletű csoportot jelent, ahol 1^ hidrogénatomot jelent, a két X jelentése azonos, és R3 1—4 szénatomos alkilcsoportot vagy fenil- vagy p-metoxifenil-csoportot jelent, vagy a két R3 együtt 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoportot alkot, vagy az egyik X oxigénatomot és a másik kénatomot jelent, és a két Rs együttesen 2 vagy 3 szénatomos alkiléncsoportot jelent. A találmány szerinti új naftacén-származékokat terápiás célokra mind szabad állapotukban, mind farmakológiailag elfogadható, azaz az alkalmazott adagmennyiségben nem toxikus sói alakjában felhasználhatjuk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
