172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
7 8 17 Az 1 általános képletű 3-(5-tetrazolil)-penam vegyületeket úgy nyerjük ki, hogy a reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, a nyers reakcióterméket szilikagélen kromatografáljuk 10% metanolt tartalmazó kloroform, mint eluálószer használata mellett, az eluátumot bepároljuk, és az anyagot alkalmas oldószerből átkristályositjuk. Előnyösen alkalmazható izolálási eljárás - különösen abban az esetben, ha oldószerként kloroformot használunk - az, hogy a reakcióelegyet egymást követően vizes savval és vízzel mossuk, szárítjuk, és a kloroformos oldatot koncentráljuk. A szilárd alakban kiváló terméket szűréssel vagy centrifugálással különítjük el. Az A reakciósémában vázolt másik úton a 6~amino-2,2-dimetil-3-cianopenam és a penicillin G, valamint penicillin V nitriljei használhatók a találmány szerinti eljárásban a megfelelő tetrazol-származékok előállítására. A II általános képletű 3-cianopenamokat előnyösen . a megfelelő 3-karbamiipenam vegyületek de hidrát álásával állítjuk elő. Alkalmas dehidratálószer az ecetsavanhidrid, piridin és valamely arilszulfonilklorid (például p-toluolszulfonilklorid), vagy metánszulfonilklorid, etánszulfonilklorid, foszforpentaklorid, foszforoxiklorid valamely bázissal, mint piridinnel együtt, tionilklorid és N,N-dimetilformamid keveréke, vagy foszgén piridin jelenlétében. Az előnyös dehidratáló eljárás abban áll, hogy a megfelelő 3-karbamilpenam vegyületet p-toluolszulfonilkloriddal piridinben 65—75 C°-on kezeljük 30-60 percen át. Alternatív módon előállíthatok e vegyületek a 6-(2-fenilacetamido)-2.2-dimetil-3:cianopenarn vagy 6-( 2-fenoxiacetamido)-2,2-dirnetil-3-cianopenam kémiai módszerekkel végzett deacile zésé vei is. A deacilezést előnyösen a 3 499 909 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással hajtjuk végre. Ez az eljárás abban áll, hogy valamely 6-(acilamido)-2,2-dimetil-3-cianopenam vegyületet a reakció szempontjából iners oldószerben, vízmentes körülmények között 25 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten alkalmas halogénezőszerrel valamely savmegkötőszer jelenlétében iminohalid képzése céljából kezeljük. Alkalmas oldószerek e célra a kloroform, metilénklorid, 1,2-diklóretán, tetrahidrofurán, etilénglikol-dimetiléter, nitrometán, dietiléter, izopropiléter stb- Alkalmas halogénezőszerek a foszforpentaklorid, foszforpentabromid, foszfortriklorid, foszfortribromid, foszforoxiklorid, foszgén. p-toluolszulfonilkloiid. oxaldklorid stb. Alkalmas savmegkötőszerek például tercier aminok, mint dimetilanilin, kinolin, lutidin, piridin Az iminoklorid - mint előnyösen használható iminohalid - a megfelelő iminoéterré valamely primer alkohollal, 25 C° alatti hőmérsékleten - előnyösen kb. -20 és -60 C° közötti hőmérsékleten, még előnyösebben kb. —40 C° hőmérsékleten — vízmentes körülmények között végzett kezelése útján alakítható át. Alkalmas alkoholok e célra az 1-12 szénatomos, előnyösen 1-4 szénatomos alkanolok, 1-7 szénatomos aikanolcsoportot tartalmazó fenilalkanoiok, 2-6 szénatomos alkándiolok, 2-6 szénatomos alkoxialkanolok, 8 és más, a 3 499 909 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban felsorolt alkoholok. hyen alkoholok például a metanol, etanol, propanol, n-butanol, amilalkohol, dekanol, benzilalkohol. ji-fc-úletanol, 3-fenil-l-propanol, 1,3-propándíoi. 1,6-hexándiol, 1,2-metoxietanol, 2-butoxietanol. Előnyösen használhatók a metanol, etanol, propanol és butanol. Az iminoctert azután enyhe hidrolízissel vagy aikohohzisseí savas közegben hasítjuk el. Egy további meglepő változat abban áll, hogy 6-(2-fenilacetamido)- vagy 6-(2-fenoxiacetamido)-2,2-dimetil-3-karbarnilpenam vegyületet „egy edény’5 módszerrel, a fentiekben leírt eljárással 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenammá alakítunk, de úgy, hogy egy' mól 6(2-fenilacet3mido)- vagy 6-(2-fenoxiacetamido)-2,2-(dimetil-3-karbamil)penam-ra legalább 2 mólekvivalens halogénezőszert használunk. Az amid-származékok a 2 593 852 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szerinti eljárással állíthatók elő, mely abban áll, hogy a megfelelő 6-amino-2,2-dirnetil 3 karboxípenam-anhidridet (például a penicillin G. penicillin V anhidridjét) valamely oldószerben, mint izopropanoltan ammóniával reagáltatjuk. A 6 trifenil-metilamino-2,2-dimetil-3-kaibamilper.aniot KOE. Nature. 195 k., 1200-1. old/ (1962) irta le. Előállíthatok a Johnson által [J. Am. Chem. Soc., 75 k., 3637-7 old. (1953)] leírt módon is. mely abban áll, hogy a megfelelő 6-amino-2,2-dimetil-3-karboxipenam vegyidet trietilammóniumsóját, valamely a reakció szempontjából iners oldószerben, mint kloroformban vagy metilénkloridban vegyes anhidrid képzése céljából klórhangyasav-etilészterrel reagáltatjuk A vegyes anhidrid ammóniumhidroxiddal végzett reakciója útján az áruidhoz jutunk. Előnyösen használható a 6-atnino-2,2-dimetil-3-karboxipenam-reagens N-metilrnorfolin sója, mert ez jó kitérnie lést tesz lehetővé. Az olyan li általános képletű vegyületek. melyekben R nem 2-femlacetii- vagy 2-fenoxiacetil■ csoport, könnyen előállíthatok a 6-amino-2,2-dímetii-3-danopenam megfelelő RX általános képletű ahol X jelentése klór-, bróm- vagy jódaiorn - halogenszármazékkal végzett alkilezése útján. Az eljárás abban áll, hogy a ó-amino-2,2-dimeti)-3- -cianopenamot kloroformos vagy metilénkloridos oldatban a megfelelő RCi vagy RBr vegyülettei reagáltatjuk ekvivalens mennyiségű savmegköt őszei jelenlétében. A reagáltatást először 0—5C° közötti hőmérsékleten 0,5—2,0 óráig, majd szobahőmérsékleten további 72 óráig terjedő ideig végezzük. A terméket kívánt esetben a szokásos módszerrel (például az oldószer elpárologtatásával) izoláljuk. Abban az esetben, ha a II általános képletű vegyületben R jelentése 2,2,2-triklór- vagy -tribrómetoxikaibonil-csoport, akkor a vegyületet a 6-amino-2,2-dimetil-3-cianopenam-klórhangyasav-2,2,2-triklór- vagy -tribrómetilészterrel iners oldószerben, mint dioxánban, 20 és 4-25 C° közötti hőmérsékleten végzett Schotten-Baumann reakciójával állítjuk elő. 25! 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
