172518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(védett amino)-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam vegyületek előállítáásra
21 172518 22 1H, NH), 4,40 + 4,67 (m, 2H, Hs +H6), 5,17 (s, 1H, H3) és 7,16 (m, 14H, aromás protonok) ppm-nél mutat abszorpciós sávot. Hasonló módon a 2., 10. és 11. kiviteli példákban leírt termékeket a megfelelő 6-(N-védett a m i n o )- 2,2-dimetil-3-( 5-te tr azolil)-pe nam vegyületekké alakítjuk. 13. példa 6-Trifenilme tilamino-2,2-dime til- 3- -(5-tetrazolil)-penam 5,58 g (12,7 mmól) 6-trifenilmetilamino-2,2- -dimetil-3-cianopenam, 1,72 g (12,7 mmól) N-metilpiperidin-hidroklorid, 826 mg (12,7 mmól) nátriumazid és 150 ml dioxán elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 15 órán át forraljuk. A bamaszínű reakcióelegyet csökkentett nyomáson barnás iszappá sűrítjük be. Az iszapot egy 38,1 x44,45 cm méretű, 70—230mesh szemcseméretű szilikagél-oszlopon kromatografáljuk 10% metanol-tartalmú kloroform, mint eluens használata mellett. 60 ml-es frakciókat szedünk le. A címben megnevezett terméket a 15.-50. frakcióban eluáljuk, és ennek vákuumban végzett bepárlása után narancsbama olaj alakjában kapjuk. Az olaj kloroformos digerálásánál kivált fehér kristályokat szűrjük, és kloroformmal mossuk. 830 mg (13,6% kitermelés) terméket kapunk. Ezt az anyagot tovább tisztítjuk. E célból minimális mennyiségű meleg acetonban oldjuk, 1,5-szörös térfogatnyi hexánt adunk hozzá, és lehűtjük. A fehér kristályos terméket leszűrjük, hexánnal mossuk, és vákuumban, 56 C°-on 4 órán át szárítjuk. 780 mg nyerstermékből ily módon 513 mg 118 C° olvadáspontú (bomlás) tisztított terméket kapunk. A magmágneses rezonancia-színkép azt mutatja, hogy a termék egy hemi-hidrát, amelynek víztartalma valószínűleg a reagensekben és oldószerekben jelenlevő vízből származik. Az NMR-spektrum (DMSO-D6-ban) 0,92 + 1,60 (2s, 3H mindegyike, C—2 metil-csoportok), 3,35 (d, J = ca. 11 Hz, 1H, NH), 4,48 + 4,68 (m, 2H, Hs + Hs), 5,32 (s, 1H, H3), 6,15 (s, 1H, tetrazol-NH), 7,10-7,80 (m, 15H, aromások) ppm-nél mutat abszorpciós sávot. 14. példa 6-Trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3- -( 5-tetrazoiil)-penam 258 mg (0,5 mmól) 6-trifenilmetilamino-2,2- -dimetil-3-cianopenam benzol-szolvát, 33 mg (0,5 mmól) nátriumazid, 69 mg (0,5 mmól) trietilamin-hidroklorid és 10 ml kloroform elegyét keverés közben, visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 3 órán át forralunk. 0,5 mmól nátriumazidot adunk még hozzá, és a forralást visszafolyató hűtő alkalmazása mellett további 2 órán át folytatjuk. Ezt a nátriumazid hozzáadást még kétszer megismételjük, majd az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett egy éjszakán át folytatjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 10 ml kloroformot, majd 10 ml vizet adtunk hozzá, a pH-t 6 n sósavwal 2-re állítjuk be, az elegyet jól összekeverjük, és a két fázist szétválasztjuk. A kloroformos fázist 10 ml vízzel mossuk, majd a 13. kiviteli példában leírt módon nyert termék egy kristályával oltjuk be. A kikristályosodás 5 percen belül végbemegy. A kristályiszapot 10 percen át keverjük, majd lassan azonos térfogatú hexánba öntjük. A kapott iszapot hexánnal mossuk, majd levegőn szárítjuk. A kitermelés 124 mg (51,5%). A magmágneses rezonancia-színkép (DMSO-D6- ban) a 13. kiviteli példában nyert termékkel azonos abszorpciós sávokat mutat. 15. példa 6-Trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3-(5-tetrazolil)-penam 8,14 g (0,06 mól) N-metilpiperidin-hidroklorid, 180 ml etanolmentes kloroform, 13,2 g (0,03 mól) 6-trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3-cianopenam, 3,9 g (0,06 mól) finoman porított nátriumazid és 8,9 g (0,09 mól) N-metilpiperidin elegyét 53 C° belső hőmérsékleten 80 percig keveijük. Ezután szobahőmérsékletre hűtjük, 750 ml etanolmentes kloroformmal és 800 ml vízzel hígítjuk. Erőteljesen kirázzuk, a kloroformos fázist elválasztjuk, és 1000 ml 1,5 n sósavoldattal, majd 800 ml vízzel mossuk. A kloroformos oldatot leszűrjük vízmentes nátriumszulfáton át, majd csökkentett nyomáson kb. 300 ml-re sűrítjük be. Fehér kristályok válnak ki. A koncentrátumot 350 ml hexánnal hígítjuk, és 15 perc múlva leszűrjük. A kristályos terméket hexánnal mossuk, 15 percig levegőn, majd ezután 56 C°-on vákuumban egy órán át szárítjuk. A kitermelés 7,66 g (52,9%). A magmágneses rezonancia-színképe a vegyületnek a 13. kiviteli példában leírt módon előállított termék színképével azonos abszorpciós sávokat mutat. 16. példa 6-Trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3--(5-tetrazolil)-penam 4,39 g (0,01 mól) 6-trifenilmetilamino-2,2-dimetil-3-cianopenam, 20 ml etanolmentes kloroform, 650 mg (0,01 mól) porított nátriumazid és 2,98 g (0,03 mól) N-metilpiperidin elegyét 58-60 C°-on melegítjük. Az elegyhez keverés közben 5 ml olyan oldatot adunk minden 15 percben 1 órán keresztül, amelyet 1,5 g (0,011 mól) N-metilpiperidin-hidrokloridból és 20 ml etanolmentes kloroformból készítünk. Ezután 650 mg finoman porított nátriumazid és 1,5 g (0,011 mól) N-metilpiperidin-hidroklorid 20 ml etanolmentes kloroformmal készített elegyét adjuk hozzá. A reakcióelegyet további 1 órán át melegítjük, majd szobahőmérsék5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
