172514. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno (3,2-c-)piridin-származékok előállítáásra
7 172514 8 10. példa 2-Butoxikarbonil-5-(o-klór-benzil)-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin (10. sz. vegyidet) A cím szerinti terméket az 1. példa „B” módszere szerint állítjuk elő. A termék ciklohexános átkristályosítás után 93 C°-on olvadó fehér kristályokat képez. A gyűrűzárás 60%-os hozammal megy végbe. Közbenső termékként olaj formájában, 100%-os hozammal 4-(butoxikarbonil-metiltio)-l-(o-klór-benzil)-3-metoxikarbonil-1,2,5,6-tetrahidro-piridint kapunk. 11. példa 2,5-Díetoxikarbonil-3-hidroxi-4,5,6,7- -t etrahidro-tieno [ 3,2- cjpiridin (11. sz. vegyidet) A cím szerinti terméket a 2. példában leírt módon állítjuk elő. A termék ciklohexános átkristályosítás után 88 C°-on olvadó fehér kristályokat képez. A gyűrűzárás 95%-os hozammal megy végbe. Közbenső termékként olaj formájában 90%-os hozammal 1,3-dietoxikarbonil-4-(etoxikarbonil-metiltio)-1,2,5,6-tetrahidro-piridint kapunk. 12 -19. példák Az előző példákban ismertetett módon az alábbi tieno[3,2-c]piridin-származékokat állíthatjuk elő. 12. 5-Benzoil-3-hidroxi-2-metoxikarbonil-4,5,6,7- -tetrahidro-tieno(3,2-c]piridin. Fehér kristályos vegyület, olvadáspontja 170 C°. 13. 5-(p-Klórbenzoíl)-2-etoxikarbonil-3-hidroxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cjpiridin. Fehér kristályos vegyidet, olvadáspontja 170C°' 14. 2 - E t o x i karbonil-3-h.idroxi-5-(3,4,5-trimetoxi-benzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-cjpiridin. Fehér kristályos vegyület, olvadáspontja 172 C°. 15. 3-Acetoxi-2-etoxikarbonil-5-(o-fluorbenzoil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin. Szürkésfehér színű kristályos vegyület, olvadáspontja 105 C°. 16. 2-Etoxikarbonil-3-hidroxi-5-(p-toluil)-4,5,6,7- -tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin. Sárgásfehér színű kristályos vegyület, olvadáspontja 182C°. 17. 5-(o-Klórbenzil)-2-etoxikarbonil-3-propioniloxi-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin. Sárga kristályos vegyület, olvadáspontja 90 C°. 18. 3-Benzoiloxi-5-(u-klórbenzil)-2-etoxikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin. Fehér kristályos vegyület, olvadáspontja 125 C°. 19. 3-Acetoxi-5-(o-klórbenzoil)-2-etoxikarbonil-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridin. Fehér kristályos vegyület, olvadáspontja 110C°. Az (I) általános képletű vegyületek farmakológiái és toxikológiai vizsgálatait és a vizsgálatok eredményeit az alábbiakban ismertetjük. Miként az adatokból kitűnik, e vegyületek kevéssé toxikusak, a szervezet számára jól tolerálhatok, és jó vérlemezke-aggregációt gátló, gyulladásgátló és nyugtató hatással rendelkeznek. I. Toxikológiai vizsgálatok Az (1) általános képletű vegyületek egereken, orális adagolás esetén meghatározott toxicitási értéke (LD5 0 /24 óra/testsúly kg) minden esetben 300 mg-nál nagyobb. A vizsgálatokat Miller és Tainter módszerével végeztük. Az akut, krónikus és késleltetett toxicitási vizsgálatokat különféle állatfajokon végeztük. E vizsgálatok eredményei szerint a kísérleti időszak végén leölt és felboncolt állatok szerveiben sem helyi, sem szisztemikus kóros reakciókat, valamint a mikroszkópos és makroszkópos vizsgálatok során semmiféle rendellenességet nem tapasztaltunk. II. Farmakológiai vizsgálatok 1. Vérlemezke-aggregációt gátló hatás vizsgálata Wistar-patkányok juguláris vénájából vérmintát vettünk. A vérmintát citráttal kezeltük, majd centrifugáltuk. Az így kapott, köbmilliméterenként 600 000 ±20 000 vérlemezkét tartalmazó plazmát használtunk fel az egyes kísérletekben. a) Adenozin-difoszfáttal (ADP) kiváltott vérlemezke-aggregáció vizsgálata Szilikonozott mágnesrúddal felszerelt, szilikonozott kémcsőbe 0,4 ml vérplazmát töltöttünk, cs a kémcsövet az optikai sűrűség változását regisztráló készülékhez kötött aggregoméíerbe helyezzük. Amikor az átbocsátott fény stabil érieket ért el, a kémcsőbe 0,5 ml, 10/rmól ADP-t tartalmazó oldatot töltünk. A vérlemezkék aggregációja revén az átbocsátott fénymennyiség kezdetben növekszik, majd a dezaggregációs szakaszban ismét csökken. Az aggregáció intenzitását a fenti módon meghatározott maximális optikai sűrűség-változás jellemzi. b) Kollagénnel kiváltott vérlemezke-aggregáció vizsgálata A vizsgálatokat a fentiek szerint végeztük, azonban ADP-oldat helyett szarvasmarha-inakbóJ kivont kollagén oldatát használtuk fel. A hatóanyagok vizsgálata során a kísérleti állatoknak orális úton 100 mg/kg hatóanyagot adtunk be. Minden kísérletsorozatban 20 patkányt vizsgáltunk. A vizsgálatok eredményeit az 1. táblázatban ismertetjük. Az 1. táblázatban a kezelés után 3 órával észlelhető vérlemezke-aggregáció %-os csökkenését tüntetjük fel a kontrollokhoz viszonyítva. 1. táblázat Vizsgált vegyület %-os gátlás ADP Kollagén 1. sz. vegyület 61,2 90,2 2. sz. vegyület 62,8 94,6 3. sz. vegyület 62,4 92,9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
