172494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
13 172494 14 nonán helyett egyenértékű mennyiségű 6-(7-hidroxi-heptil)-7-(3 - oxo-5 -etoxi-pent-1 -enil)-1,4-dioxaspiro[4,4]nonánt használva, 7-/l,4-dioxa-7-(3-oxo-5- etoxi-pent-1 -enil)-spiro[4,4]non-6-il/-heptánsavat kapunk. c) 7-/-1,4-Dioxa-7-(3-oxo-5-etoxi-pent-l-enil)-spiro[4,4]non-6-il/heptánsav-trimetilszililészter Az 1. példa g) szakasza szerint eljárva, de a kiindulási anyagként használt 7-/7-(3-oxo-4-propoxi-but-1 -enil)-l ,4-dioxaspiro[4,4]non-6-il/-heptánsav helyett egyenértékű mennyiségű 7-/l,4-dioxa-7-(3- -oxo-5-etoxi -pent-1 -enil)-spiro[4,4]non-6-il/-heptánsavat 7-/1,4-dioxa-7-(3-oxo-5-etoxi-pent-l-enil)-spiro [4.4] non-6-il/-heptánsav-trimetilszililésztert kapunk, ^max ®60 cm" 1 * ^55 cm_1 ■ d) 7-/7-(3-Hidroxi-3-metil-5-etoxi-pent-1 -enil)-l ,4-dioxaspiro[4,4]non-6-il/heptánsav Az 1. példa h) szakasza szerint eljárva, de a kiindulási anyagként használt 7-/7-(3-oxo-4-propoxi-but-l-enil)-l ,4-dioxospiro[4,4]-heptánsav-trimetilszililészter helyett egyenértékű mennyiségű 7-/1,4-- d io xa - 7 -(3-oxo-5-etoxi-pent-1 -enii)-spiro[4,4]non-6- -il/-heptánsav-trimetilésztert használva, nyers 7-/7-(3-- h i d r o x i - 3 - m e til-5 -etoxi-pent-1 -enil)-1,4-dioxaspiro[4.4] non-6-il/heptánsavat kapunk. Ez a termék elég tiszta ahhoz, hogy a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazzuk. e) 7-[5-(3-Hidroxi-3-metil-5-etoxi-pent)-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav 0,38 g nyers 7-/7-(3-hidroxi-3-metil-5-etoxi-pent-l-enil)-l,4-dioxaspiro[4,4]non-6-il/-heptánsav 8 ml víz és 16 ml jégecet keverékét szobahőmérsékleten 6 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az oldatot 50°-nál alacsonyabb hőmérsékleten vákuumban bepároljuk, és a maradékhoz 150 ml etilacetátot adunk, majd a kapott oldatot vízzel addig mossuk, amíg a mosóvíz pH-ja 5 nem lesz. Az oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, és bepárolva 7-/5- -(3-hidroxi-3-met il-5-etoxi-pent-1 -enil)-2-oxociklopent-1 -enil)-2-oxociklopentil/-heptánsavat kapunk. Kitermelés 0,36g. v ax 980cm"1, 1700cm"1, 1730 cm"1. 4. példa 7-[5-(3-Hidroxi-3-metil-5-etoxi-pent-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav-metilészter 0,24 g 7-[5<3-hidroxi-3-metil-5-etoxipent-l -enil)-2-oxo dklopentilj-heptánsavat 1,8 ml hexametilfoszforsavtriamiddal hígítunk, és hozzáadunk 0,163 ml, 25%-os, vizes nátriumhidroxid-oldatot. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, majd 0,177 ml metiljodidot adunk hozzá, és a keverést még 24 óra hosszat folytatjuk. Ezután a reakciókeveréket dietiléterrel kétszer extraháljuk, az egyesített éteres kivonatokat vízzel kétszer mossuk, és vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószert bepárolva maradékként 0,17 g nyers 7-[5-(3-hidroxi-3-metil-5-etoxi-pent-l-enil)-2-oxociklopentil]-heptánsav-metilésztert kapunk. Ezt a terméket vékonyréteg-kromatografálással kovasavgélen tisztítjuk, és az eluálásra 65 : 15 : 1 térfogatarányú toluol, dioxán és ecetsav keveréket használunk. Ily módon 30 mg 7-[5-(3- -hidroxi-3-metil-5-etoxi-pent-I-enil)-2-oxo-ciklopentilj-heptánsav-metilésztert kapunk. Magmágneses rezonanciaspektruma (10%-os deuterokloroformos oldatban): triplett 1,2 5-nál (J = 7 ciklus/sec), szingulett 1,3 ő-nál, multiplettek 1,0-2.0. 2.0-2.5, 3,2— 3,75 ő-nál, szingulett 3,6 5-nál és multiplett 5,6-5,8 ő-nál. 5. példa 7-[5-(3-Hidroxi-6-metoxi-3-metilhex-l-enil)-2-oxocikl opent il ]-hept ánsa v a) 6-(7-Hidroxi-heptil)-7-(6-metoxi-3- -o xohex-1 -enil)-1,4-dioxaspiro [4,4 ]no ná n 5,3 g 5-metoxi-2-oxo-pentilfoszfonsav-dimetilészter 19 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát keverés közben hozzáadjuk 0,39 g nátriumhidrid 140 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához. A reakciókeveréket a hidrogénfejlődés megszűntéig tovább keverjük, majd hozzácsepegtetjük az 1. példa d) szakasza szerint előállított 4,8 g 7-formil-6-(7-hidroxi-heptil)-l ,4-dioxaspiro[4,4] nonán 47 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, és a keverést további 2 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeverék pH-ját jégecettel 4-re állítjuk be, az oldószereket vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékhoz dietilétert adunk. A kivált szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk, a szűrletet nátriumkarbonát vizes oldatával mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, és bepároljuk, mire 6,4 g 6-(7-hidroxi-heptil)-7-(6-metoxi-3-oxo-hex- l-enil)-l ,4- -dioxaspiro[4,4]nonánt kapunk, v 1620 cm'1, 1660 cm"1. A fenti eljárásban kiindulási anyagként használt 5-metoxi-2-oxo-pentilfoszfonsav-dimetilésztert úgy állítjuk elő, hogy 24,8 g metilfoszfonsav-dimetilészter 175 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához —45° és -60° közötti hőmérsékleten, nitrogénatmoszférában, keverés közben hozzácsepegtetjük 16 g butillítium 162 ml n-hexánnai készült oldatát. A keverést ezen a hőmérsékleten még 10 percig folytatjuk, majd a reakciókeveréket —60°-on hütjük, és 10 perc alatt hozzácsepegtetjük 16,0 g 4-metoxi-vajsav-propilészter 50 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát, majd a keverést -60°-on még 90 percig, és utána szobahőmérsékleten 3 óra hosszat folytatjuk. A reakciókeverékhez ezután 20 ml jégecetet adunk, vákuumban bepároljuk, és a kapott maradékhoz 100 ml vizet adunk, metilénkloriddal kétszer extraháljuk, az egyesített metilénkloridos kivonatokat vízzel mossuk, nátriumszulfá-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
