172494. lajstromszámú szabadalom • Eljárás oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
3 172494 4 az állatokat előzetesen olyan aeroszollal kezeltük, amelyet 500pg/'ml 7{ 5-(3-hidroxi-3-metil-4--propoxibut-1 -enil)-2-oxo-ciklopentil]-heptánsavat tartalmazó oldattal készítettünk, akkor az ezeknél az állatoknál megfigyelt görcs előtti időtartam 83%-kal hosszabb volt, mint amit azoknál a kontroll állatoknál figyeltünk meg, amelyeket hasonló, de a találmány szerinti vegyületet nem tartalmazó aeroszollal előzetesen kezeltünk. A találmány szerinti vegyületek közül különösen a következők fontosak: a) azok a vegyületek, amelyek képletében X transz-vinilén-csoportot jelent, és R1, R3 és R4 a fenti jelentésűek, különösen azok, amelyek képletében R3 3 szénatomos alkoxicsoportot vagy 3 szénatomos alkoxialkil-csoportot jelent, b) azok a vegyületek, amelyek képletében R1 metilcsoportot, R3 3 szénatomos alkoxicsoportot vagy 3 szénatomos alkoxialkil-csoportot jelent, és R4 és X a fenti jelentésűek. A 2 137811 számú Német Szövetségi Köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat 9-oxo-15-hidroxiproszténsavakra és észtereire vonatkozik. A vegyületeknek vérnyomást és gyomorsavki választ ást csökkentő, hörgőtágító és trombózist gátló hatásuk van. Előállításuk a megfelelő 15-oxovegyületekből Grignard-komplexen keresztül történik. A 7 301 094 számú holland nyilvánosságrahozatali irat 11- és/vagy 15-dezoxi-prosztaglandin-származékokat ismertet. A vegyületek farmakológiái tulajdonságai megegyeznek a természetes prosztaglandinokéval. A vegyületek előállítására 2-(6-karbetoxi-hexil)-4-hidroxi-ciklopentén-l-onból indulnak ki. A találmány szerinti vegyületek a 8-helyzetű szénatomhoz kapcsolódó oldalláncban oxigénatomot tartalmaznak (R3 alkoxi- vagy alkoxialkil-csoport). A találmány szerint azokat az I általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R4 hidrogénatomot jelent, úgy állítják elő, hogy egy II általános képletű vegyületet - ebben a képletben R3 a fenti jelentésű — egy tri-(kevés szénatomos)-alkil-halogénszilánnal reagáltatunk, a II általános képletű vegyület így kapott tri-(kevés szénatomos)-alkilszilil-észterét egy IV általános képletű vegyülettel reagáltatjuk - ebben a képletben R1 a fenti jelentésű és Z1 halogénatomot, előnyösen brómvagy jódatomot jelent—, majd a kapott VI általános képletű vegyületet — ebben a képletben R1, R3 és Z1 a fenti jelentésűek, és O1 tri-(kevés szénatomos)-alkilszilil-csoportot jelent - vizes-bázisos, majd vizes-savas közegben hidrolizáljuk.. Mint ismeretes, a karboxilcsoportok, akárcsak a karbonilcsoportok, Grignard-reagensekkel reagálnak, ezért a Grignard-reakció végrehajtása előtt előnyös, ha a II általános képletű vegyület karboxilcsoportját védjük. Ezt úgy végezzük, hogy a karboxilcsoportot - COOO1 általános képletű csoporttá alakítjuk. Ez a csoport a Grignard-reagenssel szemben viszonylag inaktív, de kívánt esetben hidrolízissel könnyen visszaalakítható karboxilcsoporttá. A O1 csoport trialkil-szilil-csoport, előnyösen trimetilszilil-csoport, és ügy vihetjük be a vegyület be, hogy a II általános képletű vegyületet trimetilklórszilán vagy hidrogénklorid-gáz jelenlétében vízmentes körülmények között, például vízmentes tetrahidrofuránban hexametildiszilazánnal reagáltatjuk. A Grignard-reakciót az ezekre a reakciókra jellemző körülmények között hajtjuk végre, például úgy, hogy egy éterben, például dietil-éterben, körülbelül szobahőmérsékleten reagáltatunk, mire például egy VI általános képletű közbenső termék keletkezik — ebben a képletben R1, R3, O1 és Z1 a fenti jelentésűek —. Ezután a VI általános képletű közbenső terméket — rendszerint elkülönítés nélkül — I általános képletű ciklopentanon vegyületté hidrolizáljuk. Enyhe hidrolízissel gyakran VII általános képletű ketált kapunk - ebben a képletben R1 és R3 a már megadott jelentésűek —, és azt ezután savas hidrolízissel I általános képletű ciklopentanonná alakítjuk. A savas hidrolízist általában szerves savval, víz jelenlétében, például 80%-os ecetsavval vagy jégecettel, vagy kevés vizet tartalmazó acetonban p-toluolszulfonsawal, ' célszerűen 5 és 100 C°, előnyösen 15 és 30 C° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Vagy a VII általános képletű ketált kromatografálás közben átalakítjuk I általános képletű ciklopentanonná, amikor is előnyösen kevés jégecetet tartalmazó eluálószert alkalmazunk. Ezzel a művelettel a hidrolízissel egyidejűleg a vegyület tisztítást is elvégezhetjük. A II általános képletű vegyületeket az [A] reakcióséma szerint állíthatjuk elő. Ezekben a képletekben R7 hidrogénatomot vagy egy alkalmas, savra labilis csoportot és R8 egy -CH(R2)R3 általános képletű csoportot vagy R1 csoportot jelent, ahol R1 és R3 a fenti jelentésűek. Az R7 által képviselt, savra labilis csoportok savas hidrolízissel könnyen eltávolítható és mellékreakciókat nem okozó csoportok, mint például a szubsztituálatlan vagy például legalább egy kevés szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált 2-tetrahidropiranil-csoport. A VIII általános képletű aldehidet egy ciklopentanon-enaminnal (például a morfolin-enaminnal) reagáltatva egy IX képletű alkoholt kapunk. Ezt a reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a reagáló vegyületeket iners szerves oldószerben, például aromás szénhidrogénben, mint amilyen a benzol, a víz folyamatos eltávolítása közben, előnyösen 60 és 120C° közötti hőmérsékleten melegítjük, majd vizes-savas körülmények között, például sósavval, előnyösen szobahőmérsékleten hidrolizáljuk, utána savval, például tömény sósavval, előnyösen 100C -on és előnyösen iners szerves oldószerben, például egy alkoholban, mint amilyen a butanol, melegítjük, mire a kettős kötés az exociklusos helyzetből az endociklusos helyzetbe vándorol. A IX képletű alkoholt egy hidrogéncianid-forrással, például acetonciánhidrinnel, előnyösen egy bázis, például egy alkálifémkarbonát jelenlétében, vizes szerves oldószerben, például vizes 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
