172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
17 172493 18 9. példa a) 3-(2-amino-anilino)-2,5 -dihidro-tiofén-4-karbonsav-metilészter 48,06 g (0,3 mól) 3-karbometoxi-tetrahidro-tiofén-4-on-t és 32,4 g (0,3 mól) o-fenilén-diamint feloldunk 5Q0 ml forrásban levő etanolban, amelyhez előzőleg néhány csepp ecetsavat adtunk. Az oldatot ezután visszafolyató hűtővel felszerelt edényben nitrogénatomoszférában 4 óráig forraljuk, majd hagyjuk lehűlni. A kivált kristályos anyagot kiszűrjük, etanollal átmossuk és vákuumban szárítjuk. A terméket abszolút etanolból kristályosítjuk át, aktív szenet használva derítőként. Ennek eredményeként sárga oldatot kapunk, melyből a termék fehér, tűs kristályok formájában válik ki. A fehér kristályokat szűréssel elkülönítjük, etanollal átmossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott vegyület olvadáspontja 101 C°. b) 3-(2-amino-4,5 -diklór-anilino)-2,5 - -dihidro-tiofén-4-karbonsav-metilészter A címben megnevezett, 162 C° olvadáspontú vegyületet a 9 a) példában leírt eljárással állítjuk elő. 10. példa 3-(2-amino-anilmo)-tiofén-4-karbonsav-metilészter 25,03 g (0,1 mól) 3-(2-amino-anilino)-2,5-dihidro-tiofén-4-karbonsav-metüésztert és 24,6 g (0,1 mól) klóranilt 900 ml xilolban feloldva visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 2 óráig reagáltatunk egymással. Az oldószert ezután vákuumban lepároljuk és a visszamaradt sötétbarna szilárd anyagot etilacetáttal eldörzsöljük. Az így nyert világosbarna szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, etilacetáttal átmossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott termék olvadáspontja 120—122 C°. Hasonló módon készült a következő vegyület: 3-(2-amino-4,5-diklór-anilino)-tiofén-4- -karbonsav-metilészter Op.: 162-163 C°. 11. példa 3-(2-amino-anilino)-tiofén-4-karbonsav-metilészter Egy lombikba betöltünk 50 ml ciklohexánt (vagy norbomadiént vagy norbornilént), 200 mg, 5% palládiumot tartalmazó szénhordozós palládium katalizátort szórunk bele, majd 2,5 g (0,001 mól) 3-(2-amino-anilino)-2,5-dihidro-tiofén-4-karbonsav-metilésztert adunk hozzá, és a reakcióelegyet visszafolyatás és állandó keverés mellett, 4 órán keresztül melegítjük. Ezután vékonyréteg-kromatog ráfiás mérést végzünk. A reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk és a visszamaradt sötétbarna olajat oszlopkromatográfiás módszerrel, „Floridil” oszlopot és vivőfolyadékként kloroformot használva, elkülöníljük. A kivált narancssárga szilárd anyag olvadáspontja 120—122 C°. 5 12. példa 3-(2-amino-5 -trifluormetil-anilino)-2,5 - 10 dihidro-tiofén-4-nitril 200 ml meleg etanolban feloldunk 24 g (0,136 mól) 4-trifluormetil-o-fenilén-diamint és 17,3 g (0,136 mól) 3-oxo-tetrahidro-tiofén-4-nitrilt, 15 majd 3 ml ecetsavat adunk az elegyhez, és az egészet 24 órán keresztül visszafolyató hűtővel ellátott edényben forraljuk. Ezután hagyjuk az elegyet lehűlni, és a fehér szilárd anyag formájában kivált vegyületet kiszűijük és egyesítjük a szűrlet bepár- 20 lásából és lehűtéséből kapott szilárd terméket. Az így kapott vegyület olvadáspontja: 189 C°. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek: 25 3-(2-amino-5-klór-anilino)-2,5-dihidro-tiofén-4-nitril Op.: 164-165 C°. 3-(2-amino-anilino)-2,5-dihidro-tiofén-4-nitril 1,5 liter ipari metilalkoholban melegítés mellett 30 feloldunk 80 mg (0,629 mól) 3-oxo-4-ciano-tetrahidro-tiofént és 68 g (0,629 mól) o-fenilén-diamint 3 ml jégecet hozzáadása után az oldatot visszafolyató hűtővel felszerelt edényben, mechanikai keverés mellett 24 óráig forraljuk. Ezután lehűtjük az 35 oldatot és a szilárd anyagként kivált terméket szűréssel elkülönítjük. Olvadáspont: 163 C°. 13. példa 40 10-amino-7-klór-4H-tieno[3,4-b][l ,5] benzodiazepin 17,18 g (0,06 mól) 3-(4-klór-2-nitro-anilino)-tiofén-4-nitrilt 300 ml etanol és 100 ml etil-acetát 45 elegy ében, 3,5 g 10% palládiumot tartalmazó, szén-hordozós palládium katalizátor jelenlétében Parr hidrogénező berendezésben 3-(4-klór-2-amino-anilino)-tiofén-4-nitril-lé redukálunk. Két óra múltán a reakció befejeződik, ekkor a katalizátort kiszűijük, 50 és az oldatot vákuumban beszárítjuk. A kivált világosbarna szilárd anyagot betöltjük egy 500 ml-es háromnyakú lombikba és 100 ml etanolban ismét feloldjuk, majd 12 ml tömény sósavat adunk cseppenként, óvatosan, állandó keverés mel- 55 lett az oldathoz. Az alkoholos oldatot ezután visszafolyató hűtővel felszerelt edényben körülbelül 24 óráig, forraljuk, majd lehűtjük és 60 ml 10%-os nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá cseppenként mindaddig, míg az oldat kémhatása enyhén lúgos 60 nem lesz. Az adagolás során a címben megnevezett vegyület kiválik, amit azután kiszűrünk. A keletkezett halványsárga vagy barna anyagot vízzel átmossuk, 50 C°-on vákuumban szárítjuk. Olvadáspont: 239—240 C°. Hasonló módon készülhetnek a 65 következő vegyületek: 9
