172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
37 1,25 ml 172493 A táblázat folytatása 38 Szirup Benzoesav-oldat ízanyag Színezőanyag Kloroformos víz 5 m].re kiegészítve A hatóanyagot áthajtjuk egy No. 44-es szemcséjű szitán és összekeverjük a nátrium-karboximetil-cellulóz-50-el, majd addig keverjük, míg egy sima pasztaszerű szirupot nem képez. A benzoesav-oldatot, a színező és ízanyagokat felhígítjuk egy kis kloroformos vízzel, és hozzáadjuk az előző sziruphoz, állandó keverés mellett. Ezután az elegy - hez hozzáadunk még annyi kloroformos vizet, hogy a kívánt térfogatot kapjuk. 41. példa Összehasonlító kísérleti adatok A jól ismert neuroleptikus vegyületet. a CLOZAPIN-t (olyan IA általános képletű vegyület ahol R6 = — CH? A - klórfenilén-csoport, C = fenilén-csoport) összehasonlítottuk számos, a találmány tárgykörébe eső vegyülettel. A neuroleptikus aktivitás vizsgálatára lényegében Jacobsen és Sonne [Acta pharmacol. et toxicol. 11. (1955) 135-147] módszerét használtuk. 120-130g súlyú, a Lilly Research Centra Laboratoriesben nevelt Wistar-patkányok egy csoportját megtanítottuk arra. hogy egy akusztikus inger (kondicináló inger) hatására átmenjenek egy kettéosztott doboz egyik oldaláról a másik oldalra, hogy ily módon elkerüljenek egy enyhe elektromos sokkot (nem-kondicionált inger). A kipróbálni kívánt vegyületekkel csak azokat a patkányokat kezeltük, amelyek előzőleg magas-színtű kondicionált választ adtak. Az így megtanított állatok 5—5 állatból álló csoportjait orálisan kezeltük a vizsgálni kívánt vegyületekkel, 2 órával a dobozba helyezés előtt. Megvizsgáltuk a vegyületeknek azt a képességét, hogy tudják-e blokkolni az állatok tanult válaszát az akusztikus ingerre (kondicionált válasz) úgy. hogy még lehetővé teszik az állat számára az elektromos sokk elkerülését (azaz nem blokkolják a nem-kondicionált választ). Az egyes állatokon kapott kísérleti eredményeket összevetettük az azonos állaton, az előző napon kapott eredményekkel. A következő táblázatban megadjuk azokat az eredményeket, amelyeket néhány kísérlet során a különféle benzo diaz.epin-származékokkal kapcsolatban kaptunk. (R6 = -CH3 csoport a képletben). IA általános képletű vegyület A kondicionált elkerülési A C válasz blokkolása patkányokban (a) képletű (c) képletű csoport csoport 8 mg/kg (p.o.)+ (b) képletű (c) képletű 20 mg/kg (p.o.)^* csoport csoport 10 mg.kg (p.o.)~ A C A kondicionált elkerülési válasz blokkolása patkányokban (a) képletű csoport (e) képletű csoport 8 mg/kg (p.o.)+++ (d) képletű csoport (c) képletű csoport 10 mg/kg (p o.)*++ (b) képletű csoport (f) képletű csoport 12.5 mg/kg (p.o.)” (h) képletű csoport (g) képletű csoport 20 mg/kg (p.o.)++ (b) képletű csoport (g) képletű csoport 25 mg/kg (p .0. )++ (a) képletű csoport (b) képletű csoport 30 mg/kg (p.o.)+ 20 mg/kg )p.o.)° Az egyes jelölések a következő jelentésűek: ++++ = teljes blokkolás *** = lényeges blokkolás = mérsékelt blokkolás = enyhe, de szignifikáns blokkolás = még éppen észlelhető blokkolás 0 - nincs blokkolás Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I általános képletű tieno[l,5]benzodiazepin-származékok valamint savaddíciós sóik előállítására — ahol a képletben R1 és R2 egymástól függetlenül hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkilcsoportot 1—4 szénatomos halogénalkilcsoportot vagy halogénatomot jelent, R5 jelentése valamely XII általános képletű csoport, ahol R6 hidrogénatomot, 14 szénatomos alkil-, benzil-, 2-5 szénatomos karbalkoxi- vagy egy-(CH2)nOX csoportot jelent, ahol X hidrogénatomot képvisel és n = 2 vagy 3, és a XI képletű T gyűrű adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, a diazepin maghoz ortokondenzációval kapcsolódó tiofén-gyűrűt jelent — azzal jellemezve, hogy a) valamely RSH általános képletű amint - ahol R5 a fenti jelentésű — valamely V általános képletű vegyülettel reagáltatunk — ahol R1, R2 és a XI képletű T gyűrű a fenti jelentésű és Q jelentése klóratom, hidroxil-, tiol-, vagy aminocsoport - majd kívánt esetben egy olyan I általános képletű vegyületet, melyben R5 jelentése egy olyan )űl általános képletű csoport - ahol R6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
