172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására

! /

34

2-etil-10-(4-benzil-l -piperaziniI)-4H-tieno[2,3-b][ 1,5 jbenzodiazepin Op.: 79-80 0°.

Kitermelés: 65%.

Ebben a reakcióban azonban benzil-bromid az

alkilező szer.

10-(4-benzil-1 -piperazinii)-4H-tieno [3.2-b][ 1,5]benzodiazepin Op.: 198—200 0° (etilacetát)

Kitermelés: 85%

7-fluor-l 0-(4-benzil-l -piperazinil)-4H-tieno[3,2-b][l ,5]benzodiazepin Op.: 180—182 Cc (kloroform)

Kitermelés: 58%,

10-(4-benzil-1 -p;perczinil)-4H-tieno[ 3,4-b ]

[1,5 jbenzodiazepin Op.: 221-222,5 0°

Kitermelés: 59%.

33

34. példa

2-etil-7-fluor-10-[4-(2-hidroxi-eliI)-l-piperazinilj-4H-tieno[2,3-b][l ,5j benzodiazepin

1,65 (0,005 mól) 2-etil-7-fluor-10-(l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin és 1,25 g (0,01 mól) etilén-brómhidrin 150 ml 90%-os etanollal készült elegyét 2,02 g (0,02 mól) trietilaminnal visszafolyatás mellett nitrogén atmoszférában 16 órán keresztül melegítjük. A reakcióelegyet beszárítjuk, megosztjuk víz és metilén-klorid között, a metilén-kloridos extraktumot vízzel átmossuk, magnézium-szulfát felett víztelenítjük, és bepároijuk. A kapott vegyületet diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 173—175 0°. Kitermelés: 76%. Hasonlóképpen állíthatók elő a következő vegyületek:

7-fluor-10-[4-(2-hidroxi-etil)-l -piperazinil ]-4H-tieno[ 3,2-b][ 1,5 jbenzodiazepin Op.: 205-210 0° (kloroform)

Kitermelés: 54%.

2-etil-7-fluor-10-[4-(2-hidroxi-propil> 1 - -piperazinil ]-4H-tieno[ 2,3-b][ 1,5 ] benzodiazepin

Op.: 145-148 0° (diklórmetán/hexán)

Kitermelés: 63%.

2-e t il-10- [ 4-( 2-hi dro xi-etii)-1 -piper a zin il ]-4H-tieno[2,3-b][ i ,5 jbenzodiazepin Op.: 175-176 0° (etilacetát/hexán)

Kitermelés: 39%.

10-[ 4-(3-hidroxi-propil)-l -piperazinil)]-4H-tieno[3,2-b][ 1,5]benzodiazepin Op.: 172-173 0° (etilacetát/hexán)

Kitermelés: 41%

7-fluor-l 0-[4-(3-hidroxi-propil)-1- -piperazinil]-4H-tieno[ 3,2-b][ 1,5 ] benzodiazepin

olvadáspont: 138—140 C (kloroform)

Kitermelés: 35%.

35. példa

2-etil-7 -fluor-10-13-(4- n icíií- 1 -piperazinil)-propil-aminoj-4H-tieíio[2.3-b|[ 1,5 j benzodiazepin

2 g (0,0072 mól) 2-eni-7-iluor-9.10-dihidro-4H-tieno[2,3-bjíl,5}benzodiazepin-)0-tion-t 1,3 ml

1- (3-amino-propil)-4-metilpiperazint, 8 ml trietilamint és 10 ml vízmentes dimetil-formamidot nitrogénatmoszférában addig melegítünk 65 C°-on, míg vékonyrétegkromatográfiás (dimetil-éter) mérés szerint a íeakció teljessé nem válik. Ehhez körülbelül 20 órára van szükség. Azeiegyet fölös mennyiségű 1 mólos maleinsav-oldathoz öntjük, éterrel kétszer átmossuk és 0,88 ml ammónia-oldattal meglúgosítjuk. Ezután etil-acetáttal extraháljuk a lűgos elegyet, az extraktumokat vízzel átmossuk, magnézium-szulfát felett vízmentesítjük, és az oldatot bepároljuk. A címben megnevezett vegyület világossárga félszilárd anyag formájában keletkezik, amit etil-acetát-n-hexán-elegyből átkristályosítva 181 C° olvadáspontú kristályos terméket kapunk. Kitermelés: 48%. Hasonló módon állíthatók elő a következő vegyületek:

!0-[3-(N,N-dimetilamino-propil-amino)]-2-etil-7- -fluor-4H-tieno[2,3-b][ 1,5 jbenzodiazepin -dimaleát

Op.: 193—195 0° (izo-propanol/n-hexán) Kitermelés: 72%.

2- etil-7-fluor-10-(3-morfolino-propil-amino)-4H-tíeno[2,3-b][l ,5 jbenzodiazepin-dimaleát

Op.: 182—186 0° (izo-propanol/n-hexán) Kitermelés: 577c.

2-etil-7 -fluor-10-(2 -hi droxi-etil -amino)-4H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin -maleát

Op.: 196—198 0° (etanol/etilacetát/n-hexán) Kitermelés: 27%

2-etil-7-fluor-10-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil-ami no j-4H-tíeno[2,3-bj[l ,5 jbenzodiazepin -maleát

Op.: 183—184 0° (etanol/etil-acetát/n-hexán) Kitermelés: 77%.

2-etil-7-fluor-10-(3-hÍdroxi-propil-amino)-4H-t ieno[ 2,3-b j[ 1,5 jbenzodiazepin-maleát

Op.: 174-175 0° (etanol/etil-acetát/n-hexán) Kitermelés: 72%.

2-etil-7-fluor-10-(2-piperidino-etil-amino)-4H-tieno[2,3-bj[l ,5] benzodiazepin szeszkvifumarát

Op.: 184—185 0° (etanol/etil-acetát/n-hexán) Kitermelés: 54%

2-etil-7-fluor-10-(2-morfolino-etil-amino)-4H-tieno[ 2,3-b][1,5 jbenzodiazepin fumarát

Op.: 189—203 0° (etanol/etil-acetát/n-hexán) Kitermelés: 71%

2-etil-7-fluor-10-(4-metil-l-piperazinil)-4H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin Op.: 161—163 0° (etilacetát/n-hexán)

Kitermelés: 47%

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

17