172493. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tienobenzodiazepin származékok előállítására
23 172493 24 9.10- dihidro-4H-tieno[3,2-b][ 1,5] in-10-on (széntetraklorid), 3-(2-amino-anilino)-t iofén- 2-karbonsav-me tilészter 9.10- dihidro-7-fluor-4H-tieno[ 3,2-b][ 1,5] 5 -benzodiazepin-10-on 3-(2-amino-4-fluor-anilino)-tiofén-2- -karbo nsa v-met ilészter, Op.: 225-230 C° (etüacetát). 7-klór-9,10-dihidro-4H-tieno[3,2-b][l ,5] 10 benzodiazepin-10-on 3-(2-amino-4-klór-anilino)-tiofén-2-karbonsav--metilészter, Op.: 255-256 0° (etilacetát), 9.10- dihidro-4H-tieno[ 3,2-b ][ 1,5 ] 15 benzodiazepin-10-on Op.: 233-234 0°, 9.10- dihidro-7 -fluor-4H-tieno [ 3,4-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-10-on Op.: 238 0° (bomlik), 20 6,7-diklór-9,10-dihidio-4H-tieno[3,2-b][l,5] benzodiazepin-10-on Op.: 284-287 C°, 2-izopropil-7-fluor-9,10-dihidro-4H-tieno [2,3-b][l ,5]benzodiazepin-10-on, 25 2-(n-hexil)-7-fluor-9,10-dihidro-4H-tieno [2,3-b][ 1,5]benzodiazepin-l 0-on 2-etil-7-fluor-9,10-dihidro-4H-tieno[3,2-b ] [ 1,5 Jbenzodiazepin-10-on, 2-etil-9,10-dihidro-4H-tieno[3,2-b][l ,5] 30 benzodiazepin-10-on : 5-etil-2-(2-amino-anilino)-tiofén-3-karbonsavat feloldunk 200 ml litíum-alumínium-hidridről desztillált tetrahidrofuránban, majd 5,7 g (0,027 mól) szilárd 35 diciklohexilkarbodiimidet adunk hozzá. Az elegyet nitrogénatmoszférában 16 óráig keverjük, és a kapott oldatot szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot széntetrakloriddal forraljuk, majd hagyjuk a címben megnevezett vegyületté kristályosodni. Az 40 át kr istályosodott termék olvadáspontja 218-220 C°. (kloroform). benzodiazep Op.: 226 C anyag olvadáspontja 212—213 C°. A 19 a) eljárással előállíthatok még a következő vegyületek: 9.10- dihidro-4H-tieno[ 3,4-b ] [ 1,5 ] benzodiazepin-10-on Op.: 234 C° (bomlik). 9.10- dihidro-7-metiltio-4H-tieno [ 3,4-b ] [ 1,5 Jbenzodiazepin-10-on 9.10- dihidro-6-trifluormetil-4H-tieno[2,3-b ] [1,5]benzodiazepin-10-on Op.: 211 C°. 9.10- dihidro-2-etil-7-fluor -4H-tieno[ 2,3-b ] [ 1,5 Jbenzodiazepin-10-on 9.10- dihidro-2-etil-7 -metiltio-4H-tieno [2,3-b][l ,5 Jbenzodiazepin-10-on 9.10- dihidro-2-etil-7-trifluormetil-4H-tieno [2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on 9-fluor-6H-l ,2,3,4,11,12-hexahidro-benzo[b Jtieno [2,3-b ][ 1,5 Jbenzodiazepin-12-on 9.10- dihidro-2-etil-6-trifluormetil-4H-tieno [2,3-b][l,5]benzodiazepin-10-on l-etil-7-fluor-4H-tieno[3,4-b][l,5] benzodiazepin-10-on 20. példa 9.10- dih idr o-4H-tieno[ 3,4-b ][ 1,5 ) benzodiazepin-10-on 0,33 g 1,3,9,10-tetrahidro-4H-tieno[3,4-b][l,5J- benzodiazepin-10-ont visszafolyató hűtővel felszerelt edényben, 0,1 g 5% palládiumot tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátor jelenlétében ciklohexánban (norbomadiénben vagy norbornilénben) keverünk, majd a reakciót követően vékonyrétegkromatográfiás méréseket végzünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, az oldószert vákuumban lepároljuk, és a visszamaradt sötétbarna anyagot „Florisil” oszlopot használva oszlopkromatográfiás módszerrel nyerjük ki. A vivőfolyadék metanol 5%-os kloroformos oldata. Az így kapott világos sárga termék olvadáspontja: 230 - 232 C°. 19. példa 45 a) 7-klór-9,10-dihidro-4H-tieno[3,4-b] [ 1,5 Jbenzodiazepin- 10-on 4 g (0,15 mól) 10-amino-7-klór-4H-tieno[3,4-bJ 50 [l,5]benzodiazepin 100 ml vízzel készült oldatához hozzáadjuk 13,0 g kálium-karbonát 20 ml vízzel készült oldatát. Ezután 40 ml etanolt adunk az oldathoz az amidin újraoldása céljából, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtővel felszerelt edényben 55 17 órán keresztül kíméletesen melegítjük. Az utolsó órában az etanolt lassan ledesztilláljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, cseppenként, etilacetát jelenlétében tömény sósavat adunk hozzá, mindaddig, míg az oldat enyhén savas nem lesz. A vizes 60 fázist etilacetáttal extraháljuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az extraktumokat vákuumban beszárítjuk. A kapott termék világosbarna szilárd anyag, amit éterrel eldörzsölünk, megszűrünk, majd 50 C°-on vákuumban szárítunk. A kapott sárga 65 21. példa 7-(N-acilamino)-9,10-dihidro-2-etil-4H-tieno [2,3-b j[l ,5]benzodiazepin-10-on 100 mg 7-amino-9,10-dihidro-2-etil-4H-íienof 2,3-b][l,5 Jbenzodiazepin-] 0-ont szuszpendálunk 5 ml metilénklorid és 0,1 ml trietilamin eíegyében, majd az elegyet 10,1 ml ecetsavanhidrid hozzáadása után 18 óráig keverjük. A kivált terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel átmossuk, vákuumban 60C°-or. megszárítjuk, amikor a címben megadott vegyületet kapjuk, melynek olvadáspontja 264 C°. 22. példa 3-klór-9,10-dihidro-4H-tieno [ 3,4-b ][ 1,5 ] benzodiazepin-10-on Forró diklórmetánban feloldott 4,32 g (0,02 mól) 4H-tieno[3,4-b][l ,5]benzodiazepin-12
