172487. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szalicilanilid származékokk és ilyen hatóanyagot tart gyógyászati készítmények előállítására
5 172487 6 számában. Ilyen típusú reakciónál szokásos koncentrált vizes alkálit például 40—60%-os nátrium-hidroxidot és egy megfelelő vízzel nem elegyedő iners oldószert, például benzolt, toluolt, xilolt, tetrahidrofuránt, metilénkloridot stb. használunk egy kvaterner ammonium katalizátor, előnyösen N,N,N-triétil-benzol-metánaminium-klorid jelenlétében (BTEAC). A következő reakciót az 1. és 2. reakcióvázlat mutatja. A III általános képletű aminokat a ___ VIII általános képletű arilacetonitril és a IX általános képletű nitrobenzol kondenzálásával is elő lehet állítani és XII általános képletű fenil-ciánometilén-kinon-oximot kapunk. A XII általános képletű vegyületet III általános képletű vegyületté redukáljuk és redukáló szerként például cinkport és ecetsavat, vasport és ammóniumldoridot használunk vagy katalitikusán hidrogénezzük, például palládium/csontszén katalizátorral. A reakciót a 3. reakcióvázlat szemlélteti. A VIII, IX és XI általános képletű kiindulási anyagok általánosan ismertek és önmagában ismert módon állíthatók elő. Kívánt esetben az I általános képletű vegyületeket gyógyászatilag elfogadható sókká alakíthatjuk, ha a megfelelő bázissal reagáltatjuk őket, valamint a szabad szalicilanilideket savas kezeléssel felszabadíthatjuk az ilyen sókból. Az I általános képletű vegyületek hasznos parazitaölő tulajdonságokkal rendelkeznek. A hatásos anthelmintikumok például a májmétely (Fasciola hepatica) és más nematódák ellen, például Oestrus ovis, Hypoderma bovis, Deratobia hominis vagy Lucillia ellen hatnak. A széles spektrumú parazita ellenes hatás miatt a találmány szerint előállított vegyületeket olyan melegvérű állatoknál használhatjuk, amelyek parazitáktól szenvednek. Az új vegyületek hatásos parazita ellenes adagjával kell kezelni a parazitáktól szenvedő fertőzött alanyokat. Erre a célra előnyösen 1—200 mg/tskg dózist használunk. A találmány tárgyát képezik tehát az I általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagokat tartalmazó parazitaölő készítmények is, amelyek a hatóanyagon kívül megfelelő hordozókat is tartalmaznak. A vegyületeket humán és állatgyógyászati készítményekhez is felhasználhatjuk, a parazita ellenes hatóanyagot megfelelő szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony hordozókkal, például vízzel, zselatinnal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, talkummal, növényi olajokkal, gumival polietilénglikolokkal stb. keverhetjük össze. A készítményeket a szokásos módon készítjük ki. Szisztémás alkalmazás esetén orális vagy parent er ális adagolással vagy külső alkalmazás esetén közvetlenül a bőrrel való érintkezés útján alkalmazzuk a tipikus kikészítési formákat, mint például oldatot, szuszpenziót, emulziót, injekciós készítményt, port, granulát, kapszulát, tablettát, pirulát stb. beleértve a dózis egység formát vagy más humán vagy állatgyógyászati ismert formákat A készítményeket sterilizálhatjuk például parenterális adagolás céljaira és/vagy tartalmazhatnak még szokásos segédanyagokat, így például tartósítószert, stabilizálószert, nedvesítőszert, diszpergáló-, szétesést elősegítő szert vagy emulgeáló szert, töltőanyagot, puffert, bakteriosztatikumot, bakteriad szert, sporicid szert, sűrítő szert, színezőanyagot stb. További állatgyógyászatilag avagy humán-gyógyászatilag hasznos anyagokat is tartalmazhatnak a készítmények, így más ismert anthelmintikus szereket, például tetramizolt, levamizolt, mebendazolt, tiabendazolt, pirvinium pamoátot, piperazin-citrátot, 2-ß-metoxi-etil-piridint. A vegyületeket mint adalékanyagokat vagy állati takarmányhoz vagy ivóvízhez premixként is felhasználhatjuk. A készítmények hatóanyagkoncentrációja legalább 0,01%, előnyösen legalább 0,05 súlyszázalék. E határértéken felül széles határok között változhat a vegyület koncentrációja a kikészítési formától függően és néhány esetben a hatóanyag koncentrációja 95% körüli is lehet. így például az orális adagolásra alkalmas készítmények szilárd vagy folyékony halmazállapotúak lehetnek. A folyékonyak közé tartoznak például a hatóanyag vizes koncentrált oldatai, amelyek adott esetben egy vagy több puffert és/vagy stabilizálószert, például nátriumhidrogénszulfitot, hidroxilamint vagy savaddíciós sóit, például hidrokloridot tartalmazhatnak. A folyékony készítmények közé tartoznak még például a növényi olajos, például földimogyoró- olajos, dimetilacetamidos, vagy polialkilén-glikolos oldatok. A szilárd készítmények közül megemlíthetők a tabletták, pirulák vagy kapszulák, amelyeket a szokásos segédanyagok felhasználásával állítunk elő. A szilárd készítmények diszpergálható, legalább egy szilárd adszorbenst például Fuller-földet vagy kovaföldet tartalmazó készítmények formájában is előfordulhatnak. A szilárd készítmények premix készítmények formájában alkalmasak állati takarmányhoz való bekeverésre vagy állati gyógytápok készítésére, ezek a készítmények a hatóanyagon kívül állati takarmányt is tartalmaznak. A parenterális adagolásra alkalmas készítmények például steril injektálható vizes vagy vízmentes oldatokat vagy szuszpenziőkat tartalmaznak. A találmány részleteit a következő példákban szemléltetjük. Ha csak nincs külön kiemelve, valamennyi „rész” megjelölésen súlyrészt értünk. 1. példa 325 rész salétromsavat és 975 rész koncentrált kénsav oldatot tartalmazó elegyet keverünk és -5C°-ra hűtünk és az elegyet 220 rész 1,2-dildór-4(l,l-dimetil-etfl)-benzolhoz csöpögtetjük. Ezután az elegyet még 30 percig keverjük 5C°-on. A reakcióelegyet vízre öntjük és a termék olaj formájában kicsapódik. A szupernatáns vizes fázist dekantáljuk és a maradék olajat, triklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. A terméket leszűrjük és 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
