172484. lajstromszámú szabadalom • Eljárás anthelmintikus hatású 2-karbalkoxiamino- 5/6/-fenilszulfoniloxi-benzimidazolok előállítására
172484 6 2-karbometoxiamino-5(6)-(4-izobutoxi-fenilszulfoniloxi)-benzimidazol, 2-karbetoxiamino-5(6>fenilszulfoniloxi-benzimidazol, 2-karbopropoxiamino-5(6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazol, 2-karbizopropoxiamino-5(6)-fenilszulfoniloxi•benzimidazol, 2-karbobutoxiamino-5(6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazol, 2-karbizobutoxiamíno-5(6)-fenilszulfoniloxi--benzimidazol, 2-karbo-terc-b utoxiamino-5( 6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazol. A kiindulóanyagként alkalmazott 2 általános képletű 2-karbalkoxiamino-5(6)-hidroxibenzimidazolt ismert eljárással, például a 2 164 690 számú német szövetségi köztársaság-beli közrebocsátási irat szerint állítjuk elő'. Ennek megfelelően 3-nitro-4-aminofenolt benzoilkloriddal benzoesav-3-nitro-4- -amino-fenilészterré alakítunk át, ezt a vegyületet Raney-nikkellel 3,4-diamino-származékká hidrogénezzük, majd a vegyületet S-metil-tiokarbamid-karboxiláttal a 2-karbalkoxiamino-5-benzoiloxi-benzimidazollá alakítjuk át, amelyből híg nátriumhidroxiddal a 2 általános képletű hidroxi-vegyületet készítjük el. A találmány szerinti 2-karbalkoxiamino-5(6)-fenilszulfoniloxi-benzimidazolok értékes kemoterápiás gyógyszerek és jól beváltak élősdiek, így bélférgek és májmétely okozta megbetegedések leküzdésére a humán- és állatgyógyászatban. Különösen erős hatást fejtenek ki számos bélféreg, például a következők ellen: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostrertagia, Strongyloides, Cooperia, Chabertia, Oesophagostomum, Hyostrongylus, Ankylostoma, Askaris és Heterakis. Különösen kifejezett a hatás a gyomor-bélhuzam sztrongilideseí ellen, amelyekkel elsősorban a kérődzőállatok vannak fertőzve. A kérődzőállatok élősdiek okozta fertőzése nagy gazdasági károkat okoz, emiatt a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket főként az állatgyógyászatban alkalmazzuk gyógyszerként. Az 1 általános képletű vegyületeket a megbetegedés komolyságától függően 1 kg testsúlyra 0,5 és 50 mg közötti dózisban 1-14 napig adagoljuk. Perorális adagolásra tabletta, drazsé, kapszula, por, granulátum vagy paszta jön számításba, amelyek a hatóanyagot a szokásos segédanyagokkal vagy vivőanyagokkal társítva tartalmazzák. Ilyen segédanyagok például a következők: keményítő, cellulózpor, talkum, magnéziumsztearát, cukor, zselatin, kalciumkarbonát, finomeloszlású kovasav, karboximetilcellulóz vagy hasonló anyagok. A parenterális adagolásra oldatok, például olajos oldatok jönnek számításba, amelyek szezámolaj, ricinusolaj vagy szintetikus trigliceridek alkalmazásával készülnek, adott esetben antioxidánsként tokoferol és/vagy felületaktív anyagok, így szorbitánzsírsavészterek hozzáadásával. Emellett a vizes szuszpenziókat alkalmazzuk, amelyeket etoxilezett szorbitánzsírsavészterek, adott esetben sűrítőszerek, 5 így polietilénglíkol vagy karboximetilcellulóz segítségével állítunk elő. A találmány szerinti hatóanyagok koncentrációja az előállított készítményekben az állatgyógyászatban alkalmazott szerek esetében 2 és 20 súly%, a humángyógyászatban alkalmazott szerekben a hatóanyagok koncentrációja 20 és 80 súly% között van. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek hatásának megállapítása céljából a kemoterápiás vizsgálatokat körülbelül 30 kg testsúlyú birkáknál végeztük, amelyeket kísérleti úton Haemonchus con tortus illetve Trichostrongylus colubriformis lárváival fertőztünk. A kísérleti állatokat csempézett ólakban tartjuk, amelyeket naponta alaposan megtisztítunk. A lappangási idő letelte után (ez az időszak az élősdiek fertőzése és nemi érettsége közötti időszaknak felel meg, amikor petét vagy lárvát kezdenek rakni) a Wetzel szerint módosított McMaster-eljárással [Tierärztliche Umschau 6, 209-210 (1951)] lg -bélsárban található peteszám alapján állapítjuk meg. Közvetlenül ezt követően a kísérleti állatokat, általában minden egyes hatóanyag esetében 4-8 állatot, legalább azonban 2 állatot, kezelünk. A kísérleti állatoknak a hatóanyagot mindenkor 10 ml 1%-os tilóz szuszpenzió alakjában adagoljuk. A kezelés 7., 14. és 28. napján az előbb megadott módszerrel az 1 g bélsárban levő peteszámot meghatározzuk és kiszámítjuk a %-os csökkenést a kiindulási értékhez képest, amely a kezelés előtti ferőzöttségnek felel meg. A következő táblázatban a kísérlet során kapott eredményeket mutatjuk be. Hatásként a bélsárban levő peteszám %-os csökkenését adjuk meg. Táblázat Példa szerinti vegyület Dózis perorálisan Peteszám csökkenése a bélsárban 1. 5 mg/kg >95% 2. 5 mg/kg 90% 7. 5 mg/kg 100% 9. 5 mg/kg 100% 11. 5 mg/kg >95% 12. 5 mg/kg >95% Az eljárással előállított termékek nem csupán szájon át adagolhatok, hanem parenterálisan is jól fejtik ki hatásukat 2 mg/kg-ig terjedő dózisban. Ezáltal az összehasonlítható benzimidazol-származékokhoz, főként az ismert 5(6)-helyettesített 2-benzimidazol-karbamátokhoz képest sokkal hatásosabb. 1. példa 5,15 g 2-karbometoxiamino-5(6)-hidroxi-benzimidazolt 100 ml acetonban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 3,5 ml trietilamint adunk. Élénk keverés mellett szobahőmérsékleten 4,4 g benzolszulfonsavklorid 20 ml acetonban készült oldatát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
